[发明专利]一种小分子药物缓释递药系统

说明书

本发明涉及一种药物组合物，包含药学上的活性成分、甘油、缓释载体和药学上可接受的溶剂。所述药物组合物刺激性小，具有良好的缓释性能，用药安全性及耐受性，且在常温下为高粘度液体，特别有利于灌注给药。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种小分子药物缓释递药系统。

背景技术

可注射用缓释制剂是目前药物制剂的研究热点之一，其旨在提供一种药物贮库，可用于皮下注射、肌内注射、肌肉注射、局部注射等给药方式。其中，局部注射是指在局部给药，如在脊椎腔、关节腔、伤口、眼内等部位注射，药物缓慢释放后可在局部发挥作用的给药方式。

可注射用缓释制剂具有多种优势，例如：该制剂可以直接注入期望给药部位缓慢释药，降低系统毒性，增加治疗效果；其次，该制剂还可以减少给药次数，提高患者顺应性；此外，该制剂还可显著降低治疗费用。但是，此类制剂同样存在一些缺点，例如：由于药物在较长时间内释放，且用药后通常不能撤回，因此需要具有良好的制剂稳定性。并且，需要关注缓释制剂是否会引起突释效应，或者在注射部位产生弥散、毒性等其他不利影响。

近年来，可注射用缓释技术的研究主要包括油缓释体系、以聚合物和脂质为基质的缓释体系等。

油缓释体系主要以可注射用植物油和有机溶剂为主，专利201310022657.3公开了一种由镇痛剂、药物溶媒、药物缓释剂组成的镇痛缓释递药系统，其中药物缓释剂为液体油。由于油缓释体系粘度较低同时有机溶剂在体内扩散，可能引起突释现象，存在安全性隐患，此外其释放较快，无法满足一些药物的释放需求。

聚合物缓释体系主要为聚乳酸(PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚原酸酯(POE)等。专利文献US200303156A1提供了一种缓释微球组合物及其制备方法，所述组合物包含聚合物PLGA、活性物质利培酮或9-羟基利培酮及其他赋形剂。2003年FDA批准了Janssen Pharmaceuticals开发的一种以PLGA为缓释载体的利培酮长效微球，商品名为RISPERDAL该缓释微球可提供14天持续释放。Heron Therapeutics Inc在专利文献CN106535886A中公开了以聚原酸酯为缓释载体，含有酰胺类局麻药，烯醇类非甾体抗炎药和聚原酸酯的组合物及其制备方法。目前已获得欧盟批准，商品名为由于高分子材料在给药部位降解缓慢，因此存在安全性风险。

以脂质为基质的缓释体系主要为脂质复合物和脂质体。PACIRA开发了一种长效布比卡因多囊脂质体混悬注射液，商品名为用于治疗术后疼痛及神经阻滞，镇痛效果可持续24小时。该脂质体中主要含有二芥酰基卵磷脂(DEPC)和二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)两种合成磷脂，将布比卡因包裹在多囊脂质体中能起到缓释作用。但是，多囊脂质体制备工艺复杂，且对储藏条件要求高。此外，专利CN103705442公开了一种原位脂质凝胶制剂，其特征在于所述制剂包含磷脂、治疗有效量的活性物质和溶剂；所述磷脂优选为大豆磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种，更优选为大豆磷脂；所述的溶剂中含有有机溶剂，优选为无水乙醇、苯甲醇、叔丁醇、甘油中的一种或几种，同时含有水或生理性的水性介质。专利CN103705439公开了一种脂质凝胶制剂，其特征在于所述制剂包含PEG化的磷脂、非PEG化的磷脂、治疗有效量的活性物质和溶剂，这种脂质凝胶制剂中以水或生理性的水性介质作为溶剂，不含有胆固醇。CN102933200公开了单相凝胶组合物，所述组合物包含：20％～80％重量比的一种或多种磷脂；0.1％～70％重量比的水，其中采用高剪切、高能量或高压均质机使所述磷脂的粒径小于100nm以及所述凝胶组合物能通过25GX1/2英寸长的针头并以2cc/min的挤出速率且由不超过12磅的作用力从1cc注射器中挤出，并且所述组合物还任选地包含药理学活性剂。专利CN103705442、CN103705439和CN102933200均含有不同比例水，可能存在易氧化等稳定性问题，同时粘度较低，只能皮下注射给药。