[发明专利]白花丹素在制备抗吉非替尼耐药非小细胞肺癌药物中的应用

说明书

本发明公开了白花丹素在制备抗吉非替尼耐药非小细胞肺癌药物中的应用。本发明通过实验验证了白花丹素能够显著抑制人吉非替尼原发性耐药与获得性耐药肺腺癌细胞的活性和增殖，显著影响人吉非替尼原发性耐药与获得性耐药肺腺癌细胞的形态与结构，诱发凋亡，能够增加促凋亡相关蛋白的表达。本发明发现了白花丹素抗吉非替尼耐药肺腺癌的新用途，其有望成为吉非替尼耐药肺腺癌患者治疗的候选化合物。

技术领域

本发明涉及一种中药单体的医药用途，具体涉及白花丹素在制备抗吉非替尼耐药非小细胞肺癌的药物中的应用。

背景技术

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年新诊断患者为180万例，死亡患者为160万例。肺腺癌(lung adenocarcinoma，LUAD)是最常见的肺癌组织学亚型，发病率比其他亚型的肺癌病例占比最大(约40％)，全球每年有超过50万例死亡。手术切除是早期肺癌患者的首选治疗方式，而中晚期肺癌患者的治疗通常采用放疗和依赖于细胞毒性药物的联合化疗，如顺铂、培美曲塞和吉西他滨；还有一部分致癌基因突变驱动的肺癌患者，他们受益于靶向分子治疗，如吉非替尼、厄洛替尼等。多项基因组测序项目表明，超过一半的LUAD患者存在表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合，针对这些突变的个体化治疗已成为标准的治疗方法。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinaseinhibitors，EGFR-TKI)是一类以吉非替尼、厄洛替尼等为代表的分子靶向药物，临床上首选用于治疗有EGFR敏感突变的晚期LUAD患者。然而，大多数患者在接受EGFR-TKI治疗9-14个月后，都不可避免的出现耐药和疾病进展。因此，寻找发现可阻断EGFR-TKI耐药的化合物，开发新的抗肺腺癌EGFR-TKI耐药的药物，对于提高患者预后具有极其重要的意义。

天然产物在抗癌药物发现过程中发挥着重要作用，美国食品和药物监督管理局批准的实体药物中，天然产物及其衍生物占所有新药的三分之一。植物来源的天然化合物及中药单体具有强大的抗肿瘤特性，它们可以单独使用，也可以与化疗药物联合使用，以克服肿瘤细胞耐药，如槲皮素通过降低p-糖蛋白表达、抑制药物转运诱导柔红霉素耐药的胃癌细胞凋亡，杨梅素通过Bcl-2家族依赖的内源性和DR5依赖的外源性凋亡途径诱导顺铂耐药的卵巢癌细胞凋亡，而白藜芦醇则通过JNK依赖性上调p62表达和激活AMPK通路促进伊马替尼耐药的慢性髓性白血病细胞自噬死亡。白花丹素(Plumbagin，PLM)是一种黄色结晶植物化学物质，主要分布于白桦科(Plumbaginaceae)、木犀科(Ebenceae)、黄连科(Dioncophyllaceae Ancestrocladaceae)和蔷薇科(Droseraceae)等植物的根、叶和茎皮中。PLM(5-羟基-2-甲基-1,4-萘醌)的分子式为C₁₁H₈O₃，其结构如下所示：

白花丹素属于醌类化合物。醌类化合物广泛存在于天然植物中，可能是由于醌环存在时通过电子传递形成自由基，含有醌结构的化合物具有一定的细胞毒性。临床上也有一些含醌类结构的药物如多柔比星和米托蒽醌因其抗癌作用而受到广泛关注。PLM作为一种天然来源萘醌，已被报道具有多种生物活性，如抗癌、抗炎症、抗氧化、抗糖尿病、抗细菌、抗真菌、抗肺纤维化、抗动脉粥样硬化和镇痛活性，其抗肿瘤活性也在多种癌症模型中得到验证，如通过AMPK信号通路促进结肠癌细胞凋亡，通过PI3K/Akt信号通路诱导子宫内膜癌细胞自噬，通过基质细胞衍生因子(SDF-1)/CXCR4-CXCR7轴抑制肝细胞癌血管生成。PLM此前被报道可单独用于诱导宫颈鳞癌和舌鳞癌顺铂耐药细胞凋亡，但PLM是否对吉非替尼原发性耐药与获得性耐药LUAD细胞也具有抗肿瘤活性，目前尚不清楚。

发明内容

本发明的目的在于为白花丹素提供一种新的医药用途。具体而言，本发明提供了白花丹素在制备抗吉非替尼耐药非小细胞肺癌药物中的应用。所述吉非替尼耐药包括原发性耐药和/或获得性耐药。