[发明专利]一种多激酶抑制剂YTH-17的制备方法

说明书

本发明公开了一种多激酶抑制剂YTH‑17的制备方法，属于制药领域。该方法包括如下步骤：(A)以化合物IM7与化合物IM5为原料进行反应，得到化合物IM8；(B)化合物IM8通过水解反应得到化合物YTH‑17。本发明提供的制备方法操作方便，安全，成本低，副反应少，反应时间短，产物YTH‑17收率高(达34.1％)，纯度高(达97.58％)，在生产YTH‑17中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种多激酶抑制剂YTH-17的制备方法。

背景技术

YTH-17是一种已知的激酶抑制剂，它能有效抑制FGFR等多种激酶，有效抑制乳腺癌、肺癌、胃癌等多种癌细胞的增殖，具有广谱的抗癌作用。此外，YTH-17对成纤维细胞和肝星状细胞的增殖也表现出抑制作用，对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型具有良好的治疗效果，治疗效果与临床上用于治疗肺纤维化的药物尼达尼布相当。

申请号为CN201811400823.8的中国专利申请报道了一种制备YTH-17的方法，合成路线如下：

但是，该方法存在以下不足：1)每一步产率都较低，并导致总收率低；2)部分的关环步骤需要在高温下长时间反应，对设备要求高，增加了安全隐患；3)原料化合物6价格高，增加了制备成本；4)反应副产物多，不易纯化，目标产物纯化难度大。

因此，开发出一种操作更方便、更安全，成本更低，收率和纯度更高的制备YTH-17的方法具有重要意义。

发明内容

为了克服现有的制备YTH-17的方法中存在的有安全隐患、反应时间长、副反应多、产物收率和纯度低等缺陷，本发明的目的在于提供一种新的制备YTH-17的方法。

本发明提供了一种制备YTH-17的方法，所述方法包括如下步骤：

(A)以化合物IM7与化合物IM5为原料进行反应，得到化合物IM8；

(B)化合物IM8通过水解反应得到化合物YTH-17；

进一步地，步骤(A)中，所述反应是在钯催化剂和碱的存在下进行的，化合物IM5、化合物IM7、钯催化剂、碱的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(0.01～0.50)：(1.5～2.5)，所述反应的溶剂为有机溶剂或有机溶剂与水的混合物，所述反应的温度为90～110℃，反应的时间为6～12小时，所述反应是在惰性气体氛围下进行的；

步骤(B)中，所述水解反应是在酸性条件下进行的，所述反应的温度为50～80℃，反应的时间为1～3小时。

进一步地，步骤(A)中，化合物IM5、化合物IM7、钯催化剂、碱的摩尔比为1：1.2：0.05：2；所述钯催化剂选自二(三叔丁基磷)钯、醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物、三(二亚苄基茚丙酮)二钯中的一种或多种；所述碱为无机碱，优选为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯中的一种或多种；所述反应的溶剂为1,4-二氧六环与水的混合物，所述反应的温度为105℃，反应的时间为5小时；

步骤(B)中，所述反应的溶剂为盐酸与有机溶剂混合而成的溶液，其中盐酸的浓度优选为4M，有机溶剂优选为二氯甲烷或1,4-二氧六环；化合物IM8与反应的溶剂的质量体积比为5～6g/mL；所述反应的温度为60℃，反应的时间为2小时。

进一步地，步骤(A)还包括以下操作：将反应得到的体系浓缩，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析，收集洗脱液，干燥。

进一步地，化合物IM5的制备方法包括以下步骤：