[发明专利]一种抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞及其用途

说明书

一种抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞及其用途，该抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞用于治疗恶性肿瘤的药物，是通过阻断蛋白与嵌合抗原受体共表达于免疫细胞；其中，阻断蛋白的核酸序列如SEQ ID NO:3，蛋白序列如SEQ ID NO:4；阻断蛋白与嵌合抗原受体共表达的核酸序列如SEQ ID NO:5，蛋白序列如SEQ ID NO:6。本发明从阻断免疫细胞负调控信号的转导角度出发，使CAR‑T细胞表达阻断蛋白，减弱/阻止负调控信号传递，增强CAR‑T细胞抗肿瘤活性；无需与免疫检查点抗体药联合使用就能增强抗肿瘤免疫反应，降低用药成本，且给药量可以精准确定，疗效确切显著。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞及其用途。

背景技术

目前，CAR-T免疫疗法在肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的临床进展，同时免疫检查点阻断剂如PD1/PD-L1抗体药也在肿瘤治疗中取得了喜人的疗效。CAR-T免疫疗法是提取免疫细胞，通过体外的培养进行扩增，再利用基因工程技术给免疫细胞镶嵌上能识别癌细胞的基因片段，再将该免疫细胞回输到病人的体内；PD-1抗体药本身是不会杀灭癌细胞的，它是通过解除对免疫细胞的抑制，重新激活免疫细胞；二者的抗肿瘤机理不同，为进一步提高疗效，临床已有研究进行CAR-T和PD1抗体药联用，以解除CAR-T的免疫抑制。然而，两种抗体药价格均较昂贵，且二者联合用药，其给药量很难精准确定，疗效存在不确切性，因此两种疗法联用无论从治疗费用还是临床给药都带来更大的压力。

PD1抗体药的机制是以竞争PD-L1的方式阻断免疫细胞的负调控信号，解除免疫细胞的抑制，增强抗肿瘤活性。事实上，阻断PD1胞内的信号转导，即使PD1与PD-L1相互作用，也会解除免疫细胞的免疫抑制。阻断蛋白Blocker是SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶的N端截短蛋白。SHP2在PD1的下游，通过使TCR受体去磷酸化(如CD3zeta的ITAM)来帮助PD1抑制T细胞的活性。

阻断蛋白Blocker可以结合PD1的胞内区但不具备去磷酸化功能，因此过表达的Blocker可以竞争结合PD1胞内结构域，阻断正常SHP2的抑制功能。因此联合CAR共表达阻断蛋白Blocker，可以起到甚至优于PD1抗体联用的效果，增强抗肿瘤功能。

但是，目前还没有文献公开阻断蛋白(Blocker)来增强CAR-T细胞抗肿瘤活性的内容。

发明内容

本发明为解决上述技术问题，提供一种抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞及其用途。

为了能够达到上述所述目的，本发明采用以下技术方案：

一种抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞，其特殊之处在于：抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞通过阻断蛋白与嵌合抗原受体共表达于免疫细胞，所述阻断蛋白阻隔免疫细胞负调控信号的转导，增强免疫细胞激活信号；所述阻断蛋白的核酸序列如SEQ ID NO:3、蛋白序列如SEQ ID NO:4。

作为进一步的优选，所述阻断蛋白与嵌合抗原受体共表达的核酸序列如SEQ IDNO:5、蛋白序列如SEQ ID NO:6。

作为进一步的优选，所述免疫细胞为T细胞或NK细胞。

一种如上述的抑制蛋白阻断型嵌合抗原受体修饰的免疫细胞在制备治疗恶性肿瘤的药物的用途。

作为进一步的优选，所述药物用于血液恶性肿瘤。

作为进一步的优选，所述药物用于靶向CD19的血液恶性肿瘤。

表1

由于本发明采用了以上技术方案，具有以下有益效果：