[发明专利]一组与胆囊癌相关的突变基因及其应用

说明书

本发明提供了一组与胆囊癌相关的突变基因及其应用。该与胆囊癌相关的突变基因包括TP53、ABCC4、AMPD1、ACHE、OXCT1、AGL、BRCA1、MEMO1、WNK1和ALDH1L1中的一种或多种。本发明通过建立的早代人源性肿瘤异种移植(PDX)模型以及原代肿瘤组织进行全外显子测序(WES)，筛选鉴定出胆囊癌相关突变基因：TP53、ABCC4、AMPD1、ACHE、OXCT1、AGL、BRCA1、MEMO1、WNK1和ALDH1L1以及突变类型，可作为胆囊癌治疗潜在的作用靶点，为制备治疗胆囊癌的药物提供基础，同时，可作为胆囊癌诊断潜在的生物标志物。

技术领域

本发明涉及生物技术和医药领域，具体涉及一组与胆囊癌相关的突变基因及其应用。

背景技术

胆囊癌是胆道系统中最为常见、总体预后最差的恶性肿瘤，其侵袭性强、复发率高，五年生存率不足5％^[1]。根治性手术是唯一可能治愈胆囊癌的治疗方法。但胆囊癌起病隐匿，早期无特异性的临床表现，其中40％～75％的患者在诊断时已发生转移，只有10％的患者适合行手术治疗^[2-3]。

胆囊癌的复杂性和高度异质性决定了其对放化疗相对不敏感，而以近年来发展快速的分子靶向药物为代表的精准医学给胆囊癌的治疗提供了新的方向^[4]。由于胆囊癌病例数相对较少、恶性程度高、进展快，其分子靶向治疗方法的研究受到一定的阻碍，因此亟需通过相关基础研究来建立可以模拟或替代治疗的动物模型，并筛选出胆囊癌相关的突变基因，从而探究胆囊癌的多模式治疗方法。人源性肿瘤异种移植(patient-derivedxenograft，PDX)模型是将人的新鲜肿瘤组织移植到免疫缺陷小鼠体内而建立的动物模型。既往报道了肝癌、结肠癌等常见肿瘤PDX模型可以保留患者肿瘤的许多关键特征^[5]。越来越多的研究表明，这些模型在个体化治疗、临床前药物评估、预后预测等方面取得越来越广泛的应用^[5-6]。

中国胆囊癌相对高发，其日益成为威胁广大人民群众生命的恶性疾病^[7]，但是目前关于胆囊癌PDX模型的研究及应用十分匮乏^[5]，利用胆囊癌PDX模型进行相关突变基因的筛选目前少见相关研究。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明通过建立胆囊癌PDX模型，对PDX模型肿瘤进行组织病理学和体细胞基因组突变分析，筛选出胆囊癌相关突变基因，为胆囊癌的发生发展机制及多模式治疗方法的研究提供基础。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的第一方面是提供一组与胆囊癌相关的突变基因，其包括TP53、ABCC4、AMPD1、ACHE、OXCT1、AGL、BRCA1、MEMO1、WNK1和ALDH1L1中的一种或多种。

进一步地，上述TP53基因的碱基突变类型包括c.C181A、c.C100A、c.C460A和c.C577A；上述ABCC4基因的碱基突变类型包括c.G2437A、c.G2578A；上述AMPD1基因的碱基突变类型包括c.G1361A、c.G1373A；上述ACHE基因的碱基突变类型为c.C619A；上述OXCT1基因的碱基突变类型包括c.C173T和c.C194T；上述AGL基因的碱基突变类型包括c.G3343A和c.G3295A；上述BRCA1基因的碱基突变类型包括c.G2437A和c.G2578A；上述MEMO1基因的碱基突变类型包括c.C160T和c.C229T；上述WNK1基因的碱基突变类型包括c.C5089T、c.C6613T、c.C5833T和c.C6589T；上述ALDH1L1基因的碱基突变类型包括c.G1096A、c.G1429A和c.G1399A。

本发明的第二方面是提供上述突变基因作为靶点在筛选治疗胆囊癌药物中的应用。

本发明的第三方面是提供上述突变基因在制备治疗胆囊癌药物中的应用，该药物靶向上述突变基因。