[发明专利]一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法

说明书

本发明涉及一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法，属于医药制备技术领域。所述制备方法采用连续流微反应器技术对苏沃雷生原料药关键中间体进行技术优化，以2‑氨基‑4‑氯苯酚和乙基黄原酸钾为起始原料，经环化反应、卤代反应和手性拆分等反应合成苏沃雷生中间体。同时考察了工艺流程中涉及的卤代试剂类型、缚酸剂类型、碱当量因素对相应中间体的收率和纯度的影响，确定了最佳工艺条件。该优化工艺具有反应条件温和、纯化简便以及环境友好等优点，适合工业化规模生产。

技术领域

本发明涉及医药制备技术领域，具体涉及一种苏沃雷生中间体的连续流微反应合成方法。

背景技术

苏沃雷生(suvorexant)，CAS号：1030377-33-3，是由Merck公司开发的一类新型的催眠药，2014年获得美国FDA批准用于治疗难以入睡或维持睡眠的第一个食欲素受体拮抗剂。其化学结构式如下式I所示：

苏沃雷生的实际制备工艺中存在很多挑战，它们的合成路线繁琐，总体收率较低，多个核心中间体的分离纯化需要采用柱色谱或柱层析，而且生产制备工艺过程往往涉及到危险剧毒化学品和高危化学反应，同时还产生很多废水以及副产物，非常容易造成环境污染。

苏沃雷生核心中间体，化合物SM-8，化学名称为：5-氯-2-[(5R)-六氢-5-甲基-1H-1,4-二氮杂卓-1-基]苯并恶唑，其化学结构式如下所示：

该中间体含有一个手性碳中心，根据构造手性碳中心的途径的不同，目前已经见诸报道的制备工艺主要分为两类：手性源以及手性拆分合成法。

路线一

如路线一所示，Mangion等研究人员采取生物催化的氨基转移技术获得了对映选择性过量(ee值)大于98％的R-5-氯-2-(5-甲基-[1，4]二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑，该步反应的收率也可以超过70％。在提升收率的大前提下，相较于过渡态重金属催化型路线而言，这条工艺路线的总体收率为43％，属于环境友好型工艺。但是，当前生物催化剂的成本价格极其昂贵，同时还很难买到和量产，这严重阻碍了该工艺线路在工业规模化生产的应用前景。

路线二

路线二所示的是Carl A Baxter等人于2011年公开的一个大量制备苏沃雷生原料药的生产工艺。该工艺中所采用的合成方法绕开了脱保护基的反应过程，杂质的生成量明显减少了，从而规避了采取色谱柱法提纯的步骤，减少了氨基脱CBZ保护基的反应步骤以及最终的偶联反应，从而使得制备工艺线路短而精，效率更高。优化了原始工艺路线，采用传统的手性拆分分离途径，使用手性拆分剂从外消旋化合物5-氯-2-(5-甲基-[1,4]-二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑中获得R-5-氯-2-(5-甲基-[1,4]-二氮杂环庚-1-基)苯并恶唑，其与5-甲基-2-[l,2,3]噻唑-2-基-苯甲酸反应获得最终产物苏沃雷生原料药。相对路线一所示方案而言，此解决方案将为制备手性化合物R-5-氯-2-(5-甲基-[l,4]-氮杂环庚-1-基)苯并恶唑的工业化规模生产提供了更大的可能性，也是第一次报道实现了千克级别生产的合成工艺路线。但是，该路线用到硫光气、光气以及甲基乙烯基酮，这些都属于剧毒品，对环境和生产设备带来极大考验和污染，工业化生产也存在诸多安全风险。

微通道反应技术研究应用领域已经从微加工逐渐拓展成为一门有独立概念的新学科，与常规的釜式反应相比较，在微通道反应器中完成的合成过程总能够在更加短的时间范围内获得纯度更高的产品。微反应器的逐渐推广应用使得化学物质的高效制备、细胞以及蛋白质的高通量筛选和反应动力学等的研究均获得了明显提升。