[发明专利]一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法

权利要求书

1.一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，其特征在于：以对甲氧基苯胺和乙二醇为原料，以负载型催化剂Pt/Al₂O₃，一步水热法合成5-甲氧基吲哚，然后通过3步水热反应获得褪黑素前体5-甲氧基色胺。

2.根据权利要求1所述的一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，其特征在于：具体步骤为：

（1）5-甲氧基吲哚的合成：以有效金属催化剂的含量计，0.15 mmol、3 wt%负载型催化剂Pt/Al₂O₃作为催化剂，然后依次加入54mmol乙二醇、1 mmol的对甲氧基苯胺，190℃恒温搅拌反应24 h；反应结束后，取出冷却至室温，加水后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂及未反应完的乙二醇，残留液柱层析分离得到5-甲氧基吲哚；

（2）中间体5-甲氧基-3-(2-甲醛基) -吲哚的合成：0.68 mmol的5-甲氧基吲哚溶于200μL DMF中备用；340 μL DMF用冰水浴冷却至0℃，并充氮气保护，再将100 μL的三氯氧磷POCl₃注入其中，充分溶解后，于10 min内加入到5-甲氧基吲哚的DMF溶液中，在氮气保护下加热至35℃，搅拌反应1 h；反应结束后加冰水淬灭，依次加入NaOH溶液、水，然后用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏回收溶剂，残液柱层析分离，得到中间体3-醛基-5-甲氧基吲哚；

（3）中间体5-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基) 吲哚的合成：0.6 mmol的3-醛基-5-甲氧基吲哚与1.65 mmol乙酸铵溶于2 mL硝基甲烷中；密封并充入氮气保护，加热至80℃搅拌反应2.5 h；反应混合物冷却至室温后加入3 mL水，减压蒸馏回收溶剂，残留液采用柱层析分离；得到中间体4；

（4）中间体5-甲氧基色胺的合成：0.6 mmol中间体4溶于6 mL 四氢呋喃THF中，加入0.36 mmol、10% Pd/C催化剂，抽真空后依次用氮气、氢气分别置换三次，并连接氢气球通入氢气，于25℃搅拌反应7 h；反应液过滤后液相经旋蒸、柱层析分离得到5-甲氧基色胺；(PE:EtOAc = 90:10)；分离收率为32.2%。

3.根据权利要求2所述的一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，其特征在于：步骤（1）和步骤（2）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 = 97:3；步骤（3）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 =95:5；步骤（4）中柱层析所用洗脱液按体积比计为石油醚：乙酸乙酯 =90:10。

4.根据权利要求2所述的一种以对甲氧基苯胺为原料合成褪黑素中间体的方法，其特征在于：所述负载型催化剂Pt/Al₂O₃的制备方法为：先将酸载体性Al₂O₃置于马弗炉中在500℃焙烧4 h，自然冷却至室温；称取1 g的载体浸渍于30 mL的质量浓度为3%的氯铂酸H₂PtCl₆·6H₂O水溶液中，常温下搅拌24h，反应液充分混合均匀后过滤，固体滤饼120℃烘干12 h，然后将上述固体研磨后置于马弗炉中于500℃下焙烧4 h，自然冷却后即为Pt负载量为3 wt%的Pt/Al₂O₃催化剂；催化剂回收重复利用4次后进行活化：固体催化剂用水洗涤、抽滤后于500℃焙烧5 h，冷却后进行循环使用。