[发明专利]一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂及其制备方法和微针

说明书

本发明提供了一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂，所述纳米混悬剂由根皮素、稳定剂和溶剂制备获得，所述稳定剂包括烟酸及其衍生物，所述烟酸及其衍生物和根皮素的摩尔比例为(10:1)～(1:10)，所述根皮素纳米混悬剂中根皮素的粒径为10‑1000nm。本申请提供的根皮素纳米混悬剂，将根皮素制成纳米混悬剂，显著提升了作为水不溶性物质根皮素的溶解性以及生物利用度，并且还含有烟酸及其衍生物，烟酸及其衍生物能够通过与根皮素分子中羟基形成氢键来稳定根皮素的纳米晶体，起到针对根皮素纳米晶体提高其稳定性的作用。

技术领域

本发明涉及纳米混悬剂技术领域，尤其是一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂及其应用、制备方法以及利用该根皮素纳米混悬剂制成的微针。

背景技术

根皮素，别名三羟苯酚丙酮2,4,6-三羟基-3-(4-羟基苯基)苯丙酮，是一种新型天然皮肤美白剂，主要分布于苹果、梨等多汁水果的果皮及根皮中，属于植物的多酚代谢物，具有美白、抗炎、抗肿瘤等多种治疗作用外，以及很强的抗氧化活性，可以减少正常氧代谢或外源性损伤期间活性氧(ROS)的形成。根皮素可应用于面膜、护肤膏霜、乳液和精华素中，能抑制皮脂腺的过度分泌，用于治疗分泌旺盛型粉刺；能抑制黑色素细胞活性，对各种皮肤色斑有作用。与同类天然成分熊果苷和曲酸相比，根皮素对酪氨酸酶的抑制作用更强，并且当其与熊果苷和/或曲酸进行复配时，能大大提高产品对酪氨酸酶的抑制率，使抑制率达到100％。

然而，由于根皮素化合物的低水溶性，导致其生物利用度和治疗效果低。基于纳米技术将难溶性化合物制备成纳米颗粒可以改善溶解度，提高治疗效果。现有的文献中已全面报道了难溶性药物的纳米制剂，这些研究涵盖了聚合物和固体脂质纳米颗粒、纳米乳剂、脂质体、胶束、自纳米乳化药物递送系统等。这些纳米颗粒能够显著提高化合物的溶解性，但是由于载体的使用这些纳米颗粒的载药量较低且生物安全性有待商榷。

纳米晶体技术，是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学方法，通过纳米尺寸效应提高药物的溶解度、溶出速度；通过生物黏附效应增加胃肠滞留时间；与微米级药物颗粒相比，药物纳米晶可通过多种方式吸收。如药物从纳米晶溶出后，可以分子状态通过被动转运的方式直接跨膜吸收；同时也可以纳米晶的形式通过肠道表面的派氏结经淋巴系统转运吸收；此外还可通过细胞间途径或跨细胞转运进行吸收。

现有技术中已经提供了一些纳米晶体的制备方法，例如US9114077B2公开了一种用于局部化妆品制剂的化合物如芹菜素的纳米晶体；US5145684公开了一种通过产生剪切力、冲击力、空化和摩擦力的机械手段形成药物纳米晶体的方法；US5510118公开了一种用于形成纳米颗粒悬浮液的高压均质化方法；WO03059319公开了一种通过将溶解在水不混溶有机溶剂中的药物溶液加入到水包油乳液中，然后蒸发掉与水不混溶的有机溶剂来形成小颗粒，除去水，例如使用喷雾干燥工艺以获得纳米晶体的方法。

然而，现有技术中提供的纳米晶体及其制备方法，均未能够关注到制备获得的纳米颗粒在储存时的稳定性问题，而由于纳米晶体在溶液中具有热力学特性和相对于体积状态的能量不利性，其稳定性仅能保持几小时或几天。特别是针对例如根皮素类的难溶性药物，维持其存储时的稳定性更是具有极大难度。而在生产和存储过程中，需要在批次内与批次间保证纳米颗粒的粒径均一稳定，不稳定的纳米颗粒将会导致质量和疗效的不均一。

发明内容

为了解决上述问题，本发明旨在提供一种根皮素纳米混悬剂及其制备方法，使其能够增加根皮素的生物利用度，并且显著提升根皮素的纳米晶体在混悬液中的稳定性，保证根皮素纳米混悬剂批次内与批次间的粒径均一稳定，进而提高储存时间、充分发挥其效果并保证使用质量。

一方面，本申请提供了一种高稳定性的根皮素纳米混悬剂，所述纳米混悬剂由根皮素、稳定剂和溶剂制备获得，所述稳定剂包括烟酸类化合物，所述烟酸类化合物和根皮素在纳米混悬剂中的摩尔比例为(10:1)～(1:10)；所述烟酸类化合物选自烟酸、异烟酸、烟酰胺、异烟酰胺中的一种或多种。