[发明专利]SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用

说明书

本申请涉及SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用。本申请还涉及一种预防和/或治疗哺乳动物的睡眠障碍的方法，所述方法包括：给哺乳动物施用治疗有效量的SIK抑制剂或其药学上可接受的盐。

技术领域

本申请涉及生物医药领域，具体的涉及一种预防和/或治疗睡眠障碍的化合物及其应用。

背景技术

睡眠是一种在哺乳动物、鸟类和鱼类等生物中普遍存在的自然休息状态，甚至在无脊椎哺乳动物如果蝇中也有这种现象。健康的睡眠对机体有重要的调节和保护作用，睡眠障碍是指睡眠量不正常以及睡眠中出现异常行为的表现，也是睡眠和觉醒正常节律性交替紊乱的表现。睡眠障碍已成为困扰现代人、严重影响人体身心健康的一大疾患。

多种原因可以导致睡眠障碍，如睡眠呼吸暂停综合征、发作性睡眠、脑卒中、心衰等，会使夜间睡眠结构紊乱，降低睡眠质量，出现日间过度嗜睡(excessive daytimesleepiness，EDS)。EDS是一种神经功能性疾病，通常是由内分泌障碍、各种脑部疾病、代谢异常等引起的，是指白天出现不能控制的睡眠倾向，轻者仅表现为日间的疲劳或困倦，可在看电视、看报纸、坐车或开会时警觉性下降，或者打瞌睡，重者在交谈、吃饭甚至驾驶时突然入睡，只有搬动或强刺激才能将其唤醒。患者日间嗜睡会严重损害病人日常生活能力，增加事故风险。

盐诱导型激酶(SIK)构成丝氨酸酪氨酸激酶(STK)亚家族，其属于单磷酸腺苷激活的激酶(AMPK)家族。到目前为止已经鉴定到三个成员(SIK1、-2和-3)。SIK3与多种生物学过程有关，例如，小鼠中的葡萄糖和脂质稳态(Uebi等，2012，PloS ONE 7：e37803)、小鼠中骨骼发育期间的软骨细胞肥大(Sasagawa等，2012，Development 139：1153)、小鼠中的骨关节炎(Yahara等，2016，Nature Commun 7：10959)，在小鼠中SIK3缺乏加重了脂多糖(LPS)引起的内毒素休克并伴有促炎性分子水平升高(Sanosaka等，2015，Immunology 145：268)，SIK作为与卵巢癌的肿瘤发生相关的肿瘤抗原(Chareonfuprasert等，2011，Oncogene 20：3570)，并且作为新型有丝分裂调节剂和用于增强抗有丝分裂治疗剂介导的细胞死亡的靶点(Chen等，2014，Cell Death and Disease 5：e1177)，且SIK3过表达诱导细胞周期蛋白D和E的上调，导致G1/S细胞周期进程的加速(Du等，2015，Exp Opin Therap Targ 4：477)。

达沙替尼(商品名Sprycel)是由美国Bristol-Myers Squibb公司研发的一种新型的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，对多种受体的酪氨酸激酶(RTK)具有抑制作用。目前临床上达沙替尼主要用于Imatinib治疗失败或不耐受的慢性髓性白血病(CML)患者，同时还用于其他疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病成人患者，其疗效超过使用高剂量Imatinib治疗的效果，且未发现其耐药性，故具有重要的临床应用价值。

发明内容

目前并未发现任何关于SIK抑制剂及达沙替尼治疗睡眠障碍相关疾病的报道。本申请中，在睡眠剥夺小鼠模型中，达沙替尼可以显著降低小鼠的嗜睡程度。此外，达沙替尼已经上市，具有大量的临床实验数据，若将其作为睡眠障碍疾病的治疗用药，可显著降低临床试验时间，节省大量成本。因此，达沙替尼在预防和/或治疗睡眠障碍相关疾病中具有非常大的潜力。

一方面，本申请提供了SIK抑制剂在制备用于预防和/或治疗睡眠障碍的药物中的应用。

在某些实施方式中，所述的睡眠障碍包括：睡眠过度病症、发作性嗜睡病、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、睡眠限制或睡眠剥夺后障碍、失眠病症、呼吸相关睡眠障碍、特发性睡眠过度、克莱恩-莱文综合征、深眠状态、药物诱导的睡眠障碍或其任何组合。

在某些实施方式中，所述睡眠过度病症包括睡眠不足综合征。