[发明专利]倍他洛尔作为NDM-1抑制剂或抗生素保护剂的新用途

说明书

本发明公开了倍他洛尔作为NDM‑1抑制剂或抗生素保护剂的新用途，属于倍他洛尔新医药用途领域。本发明通过NDM‑1酶抑制试验、微量棋盘稀释法以及时间‑杀菌曲线等试验发现倍他洛尔能够显著抑制NDM‑1的活性并恢复美罗培南对产NDM‑1大肠杆菌的抗菌活性。本发明由此确定倍他洛尔可作为NDM‑1抑制剂，其与β‑内酰胺类抗生素联合应用能够减少甚至消除NDM‑1对β‑内酰胺类抗生素的水解、恢复耐药菌对β‑内酰胺类抗生素的敏感性。

技术领域

本发明涉及倍他洛尔的新药理用途，尤其涉及倍他洛尔作为NDM-1抑制剂或抗生素保护剂的新药理用途，属于倍他洛尔药理活性新用途领域。

背景技术

β-内酰胺类抗生素杀菌活性强、毒性低、适应症广，是目前治疗细菌所致感染性疾病的重要药物。β-内酰胺类抗生素包括碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类等，它们结构上都有一个发挥抗菌活性的β-内酰胺环。随着β-内酰胺类抗生素的广泛使用，使得越来越多的细菌产生由β-内酰胺酶介导的耐药性。

产生β-内酰胺酶是诱发细菌耐药的重要机制之一，该酶可催化β-内酰胺类抗生素中的β-内酰胺环上的C-N键断裂而开环，导致抗生素失活。基于氨基酸序列同源性，β-内酰胺酶可以分为丝氨酸-β-内酰胺酶和金属-β-内酰胺酶，丝氨酸-β-内酰胺酶依赖于活性中心的丝氨酸发挥催化作用，可以被克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦等临床上使用的抗生素所抑制。金属β-内酰胺酶依靠活性中心的锌离子发挥催化作用，可水解包括碳青霉烯类在内的所有β-内酰胺类抗生素，广泛存在多种革兰氏阴性和阳性致病菌中，临床上尚无有效的抑制剂。

2010年8月，《柳叶刀》杂志报道了一种水解碳青霉烯类药物的新德里金属-β-内酰胺酶-1(NDM-1)，由于产NDM-1细菌其广泛的耐药性导致感染治疗十分困难，称之为“超级细菌”。blaNDM-1基因是位于质粒上，可以独立于染色体之外自主复制，并可在不同菌种之间水平转移，使原本对抗生素敏感的菌株获得耐药性。NDM-1是近年来发现的影响范围最广、危害程度最严重的金属-β-内酰胺酶，它对几乎所有抗生素均表现出高度的耐药性，仅有替加环素和多黏菌素对其有一定的抑制作用，不断进化的突变株使得临床治疗更加艰难。NDM-1能水解临床常用的β-内酰胺类抗生素，而其抑制剂能够抑制NDM-1酶的活性，从而保护β-内酰胺类抗生素，恢复其抗菌效果，因此，寻找NDM-1的抑制剂是遏制“超级细菌”引起的感染最迫切的要求。

倍他洛尔是β1肾上腺素能受体阻断剂，并具有钙离子拮抗作用，无内在拟交感活性，具微弱的膜稳定作用，临床主要用于原发性高血压、开角型青光眼的治疗。截至目前，国内外未见倍他洛尔可用于NDM-1抑制剂的任何报道。

发明内容

本发明的主要目的是提供倍他洛尔作为NDM-1抑制剂或抗生素保护剂的新用途。

为了实现上述目的，本发明所采用的技术方案包括：

本发明一方面公开了倍他洛尔作为NDM-1抑制剂的新药理用途，即抑制NDM-1对β-内酰胺类抗生素的水解作用，恢复β-内酰胺类抗生素对携带NDM-1阳性菌的抗菌活性。因此，倍他洛尔能够作为抗生素保护剂，尤其是作为β-内酰胺类抗生素的保护剂。

本发明另一方面提供了一种抑制致病菌的药物组合物，包括有效量的抗生素、抗生素保护剂和药学上可接受的载体或辅料，其中，所述的抗生素优选为β-内酰胺类抗生素；所述的抗生素保护剂是倍他洛尔。

按照本领域的常规制剂方法将所述的抑制致病菌的药物组合物制备成临床常用的制剂，如粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂等，通过注射、口服、滴鼻、滴眼、物理或化学介导的方法将其导入肌肉、内皮、皮下、静脉、粘膜组织，或是被其他物质混合或包裹后导入肌体。

所述的载体或辅料是指药学领域常规的载体或辅料，例如：稀释剂、崩解剂、润滑剂、赋形剂、粘合剂、助流剂、填充剂、表面活性剂等；另外，还可以在组合物中加入其它辅助剂如香味剂和甜味剂。