[发明专利]抗体制剂

说明书

本发明涉及新的药物制剂，特别是其中活性成分包含针对人白细胞介素Iβ(IL‑1β)的人类抗体，特别是ACZ885抗体的新药物制剂，药物制剂在贮藏和递送时是稳定且无聚集的。

本申请是中国专利申请200980149644.4(其分案申请的申请号 201410730219.7)的分案申请，原申请的申请日是2009年12月9日，发 明名称是“抗体制剂”。

本发明涉及新的药物制剂，特别是其中的活性成分包含针对人白细胞 介素Iβ(IL-1β)的人抗体的新药物制剂，其中所述的人抗体特别是描述 于WO 2002/016436的抗体。

抗体，与其他蛋白质治疗剂一样都是复杂的分子，并且由于其在哺乳 动物特别是人类中的治疗有效剂量，通常不得不在药物制剂中使用大量的 抗体。蛋白质治疗剂的液体制剂应当保留了蛋白质治疗剂的完整生物学活 性并保护蛋白质治疗剂的官能团在生产和贮存期限免于降解。蛋白质的降 解途径可以涉及化学不稳定性或物理不稳定性。有关如何解决蛋白质治疗 剂制剂的不稳定性问题的早期建议包括，冷冻干燥药物产品，然后在施用前即刻或施用前的短时间内重构。然而，为了获得具有有效治疗结果的安 全制剂，需要可再现的、稳定的且具有生理活性的重构制剂(reconstituted formulation)。

方便地，蛋白质治疗剂即抗体的液体药物制剂应当是长期稳定的、含 有安全且有效量的药物化合物。对于蛋白质治疗剂的液体制剂，长期意识 到的问题是聚集，其中蛋白质分子物理上粘连在一起，例如，导致不透明 的不溶性物质或沉淀的形成，其可能显示出不期望的免疫反应。此外，由 聚集形成引起的主要问题是在施用期间制剂可能堵塞注射器或泵，并使得 其对患者是不安全的。

因此，对于包含蛋白质治疗剂，特别是包含长期稳定的、在高抗体浓 度时无聚集的抗体的制剂存在需求。本发明通过提供包含抗体、无蛋白质 聚集物、稳定且具有足够的低黏度，并因此适用于给哺乳动物特别是人类 受试者施用的新制剂满足了上述需求。

人白细胞介素-1β(IL-1beta或IL-1β或者白介素-1β在本文中具有相 同的含义)是介导大范围免疫和炎症应答的有效免疫调节物。IL-1β的不 适当或者过量产生与多种疾病和病症，例如败血病、败血性休克或内毒素 性休克、过敏症、哮喘、骨流失、局部缺血、中风、类风湿性关节炎和其 他炎性疾病的病理学有关。已经建议将针对IL-1β的抗体用于治疗IL-1介 导的疾病和病症；参见例如，WO 95/01997及在其介绍部分中的讨论和 WO 02/16436，所述文献的内容在此引用作为参考。

用于本发明制剂的特别优选的针对IL-1β的抗体是如在下文Seq.Id. No.1和Seq.Id.No.2中所述的ACZ885抗体，或者是其保留了对抗原的 亲和力的功能性片段，例如F(ab)2、Fab、scFv、VH结构域、CDR。

本发明的一个目的是提供贮藏和递送时稳定的抗体制剂。根据本发 明，稳定的制剂是贮藏时，在其中的抗体基本上保留了其物理和化学稳定 性和完整性的制剂。例如，在液体制剂的情况下，冷冻干燥和贮藏或贮藏 后产物相关物质和杂质的范围是约2-5％，优选地2-3％。可以使用生物活 性测定法测量抗体制剂的稳定性，并且其中贮藏时的生物活性是初始活性 的约80-125％。使用在下文实施例部分中所述的遗传修饰细胞系，在报告基因测定法中测量贮藏时本发明制剂中抗体的生物活性。

另外的目的是提供适用于皮下施用的稳定的液体抗体制剂。优选地， 该液体制剂也适用于冷冻干燥和随后的重构。提供至少将在施用给哺乳动 物，特别是人类受试者的时间期间稳定的制剂也是本发明的目的。

一般而言，优选地是使用小体积的药物制剂用于皮下注射(最大量通 常为1.0mL-1.2mL)。在包含抗体的制剂，例如高剂量的抗体疗法的情 况下，皮下施用需要高浓度抗体制剂(例如，50mg/ml-150mg/ml或者更 多)。由于需要高的抗体浓度，所以给包含抗体的制剂提出了与抗体的物 理和化学稳定性、聚集物的形成相关的挑战，以及在抗体制剂的生产、贮 藏和递送方面的困难。