[发明专利]一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法

说明书

本发明涉及一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法及应用。其主要制备步骤是：将透明质酸钠粉末分散于一定比例的醇‑水溶液中，加入催化剂，通过非均相的形式催化透明质酸钠进行自交联；交联后通过过滤、洗涤方式除去多余催化剂并干燥；最后在水性溶液中复溶得到交联透明质酸钠凝胶。这一制备方法交联效率高，能够简单高效地去除多余催化剂，能准确控制最终凝胶中透明质酸钠的浓度，并且省去了粉碎制粒的工序。制备得到的交联透明质酸钠凝胶具备较好的粘弹性，催化剂残留量低，可应用于软组织注射填充。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法。

背景技术

透明质酸钠是一种天然存在的糖胺聚糖，由D-葡萄糖醛酸N-乙酰-D-葡萄糖胺构成的双糖单元重复连接而成。透明质酸钠具有良好的理化性质和生物相容性，广泛应用于眼科手术、创面修复、关节润滑和软组织填充等。非交联的透明质酸钠在体内收到透明质酸酶和自由基的降解，保留时间较短，通常通过交联的方式延长其降解时间，同时赋予其更好的机械性能。

在应用于软组织填充方面，目前透明质酸钠的交联方法通常是将透明质酸钠溶于水制成水溶液，加入交联剂均相交联后得到整块的交联透明质酸钠凝胶，再经透析或沉淀除去残留试剂，机械粉碎制粒得到可注射的交联透明质酸钠凝胶。上述的方法存在透析或沉淀过程所需时间长、残留试机除去效率低，透析时交联的透明质酸钠凝胶发生溶胀使透明质酸钠的最终浓度不易控制的缺点；同时粉碎的过程需要特殊的设备，粉碎过程中的物理挤压作用对凝胶性质也产生不良影响。

发明内容

本发明的目的在于提供一种非均相交联透明质酸钠凝胶的制备方法，该方法能克服现有技术的不足，得到一种安全有效的可用于软组织注射填充的交联透明质酸钠制剂。

本发明所采用的技术方案如下：

一种非均相交联的透明质酸钠凝胶的制备方法，包括以下步骤：

（1）配制醇-水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇-水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；

（2）向悬液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）在一定温度下反应一定时间；

（3）反应结束后，过滤，并用乙醇洗涤粉末，收集粉末并干燥；

（4）将干燥的粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶。

上述制备方法的优选操作步骤如下：

（1）将可溶性醇与水混合得醇-水溶液，将透明质酸钠粉末加入醇-水溶液中，搅拌使透明质酸钠粉末分散形成悬液；其中，所述可溶性醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；优选地，为乙醇；所述醇-水溶液中可溶性醇的体积分数为80%~99%，优选地，为85%~95%；所述透明质酸钠的分子量为50万~200万道尔顿；所述透明质酸钠与醇-水溶液的比例为1：10~1：50（m/v）；

（2）向步骤（1）所述悬液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）；其中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC）与透明质酸钠的比例为1：100~1：5（m/m），优选地，为1：50~1：10（m/m）；持续搅拌，保持温度4~35℃反应10~180min；优选地，保持温度为10~25℃；

（3）反应结束后，将步骤（2）所得产物常压过滤或抽滤，并用乙醇洗涤粉末，之后收集粉末，常压或真空干燥，干燥温度低于40℃；

（4）将步骤（3）所得粉末加入水性溶液中，混合均匀，得交联透明质酸钠凝胶；其中，所述水性溶液为pH为6.0~8.0、渗透压为250~320mOsm/L的盐类水溶液；所述盐类为氯化钠、磷酸二氢钠及其水合物、磷酸氢二钠及其水合物的一种或几种。

典型的：

（1）氯化钠：磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2：0.04。

（2）磷酸氢二钠：磷酸二氢钠的重量份数比为1：0.2。