[发明专利]一种可注射用萘普生制剂及其应用

说明书

本发明公开了一种可注射用萘普生制剂，本发明中的可注射用萘普生制剂包含磷酸盐或柠檬酸盐中的至少一种，其中磷酸盐或柠檬酸盐是一种三元酸盐，磷酸盐(钠盐或钾盐)或柠檬酸盐(钠盐或钾盐)溶于水后呈碱性，是一种增溶剂，能增加萘普生在中性pH值缓冲水溶液中的溶解性能，显著地提高溶液中有效成分萘普生含量与其前体钠盐含量平衡分布的比例；同时，这三种形式的磷酸盐或柠檬酸盐也起到稳定剂的作用，能显著地延长可注射用萘普生制剂的存放时间；当磷酸盐或柠檬酸盐一起使用时，通过两者之间的协同作用，两者形成的pH缓冲体系更加稳定。稳定的中性pH值注射液预期可减少或消除临床注射剂注射部位和沿静脉产生的烧灼感等不良反应。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种可注射用萘普生制剂及其应用。

背景技术

萘普生(Naproxen)又名(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸，是一种广泛用于治疗疼痛、发热、炎症的非甾体药物，可抑制前列腺素的合成而发挥抗炎镇痛的作用，其作用强于阿司匹林，吸收迅速，完全，2小时达最高血浓度，适用于类风湿性关节炎、骨关节炎、急性通风等，其作用效果好而副作用较小，是全球畅销的非处方药之一。片剂、胶囊剂、栓剂是长期以来市场上广泛临床应用的主要产品。

近年来出现了一些萘普生的注射剂，主要都是萘普生钠注射液或者萘普生钠注射冻干粉针的专利报道。如申请号为200410022006.5的中国专利文献中报道了注射用萘普生钠无菌冻干制剂及其制备方法，该萘普生钠无菌冻干制剂由萘普生钠、赋形剂、酸碱度调节剂(pH值为8.8～9.2)和注射用水组成，活性成分为萘普生钠；申请号为201510173320.1的中国专利文献中报道了注射用萘普生钠冻干粉针制剂及其制备方法，该萘普生钠冻干粉针制剂由萘普生钠、赋形剂、酸碱度调节剂(pH值为9.5～9.8)和注射用水组成，活性成分为萘普生钠；由于萘普生在水中溶解度极小，专利报道中采用萘普生钠作为原料，萘普生钠是不同于萘普生的另一种原料药，其由原料药萘普生与碱反应成钠盐，再经分离提纯、干燥、质量检测合格后得到。这一制备过程可能在药物中引入杂质，同时由于增加了这样一些的生产过程，使得制造成本升高、消耗更多的试剂、溶剂、能源、产生更多的废液、废料而造成更大的环境负担；虽然冻干粉针制剂相比碱性萘普生钠水针注射液的稳定性有所改善，达到长期保存的目的，但是，冷冻干燥需要在氮气保护下进行、生产过程复杂、耗时长达数十小时、能耗巨大、冻干设备价格昂贵，因此，寻求低成本、制备简单、节能环保和稳定性好的萘普生注射剂具有大的意义。

申请号为200710150150.0的中国专利文献报道了一种可注射用萘普生制剂及其制备方法，该可注射用萘普生制剂成分如下：1～5份萘普生、50～70份乙醇、10～30份丙二醇和5～30份注射用水，上述注射液的pH值为7.5～9.0。为了增加萘普生的溶解度，该注射液采用了乙醇和丙二醇混合物有机溶剂，且乙醇的浓度达到60％，有机溶剂的总浓度达到80％，这可能引起注射部位疼痛和麻痹不适、增加机体的代谢负担和其它一些副作用。单一的水溶液注射剂没有这样一些由溶剂而引起的问题。

申请号为201811348042.9的中国专利文献中报道了一种萘普生注射剂及其制备方法，该萘普生注射剂由以下质量百分比的原料制备而成：2.5～15.0％萘普生、0.5～15％成盐剂、0.01～0.02％络合剂、0.01～0.1％稳定剂、0.1～0.2％吸附剂和82.18～96.88％注射用水，体系的pH值为7.5～9.0，该注射剂可用于肌肉注射给药并已经临床应用。但是，溶解度小而含量高的药物肌内注射处很可能因为酸碱度的变化而析出结晶固体物，加肌内上吸收缓慢容易形成局部硬结、疼痛等副作用，并且肌肉注射也没有达到静脉给药快速发挥药效的作用。