[发明专利]角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用，首先将角鲨烯酸和西达本胺分别溶解于甲基甲酰胺中，以N‑羟基琥珀酰亚胺以及1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸为催化剂，将两者混合反应制备角鲨烯化西达本胺前药分子；然后将角鲨烯酸和叶酸‑聚乙二醇‑氨基或对甲氧基苯甲酰胺‑聚乙二醇‑氨基分别溶解于甲基甲酰胺中，以N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)以及1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸(EDCI)为催化剂，将两者混合反应得小分子配体，将小分子配体以及精氨酸‑甘氨酸‑天冬氨酸和角鲨烯化西达本胺前药分子在水中自组装形成纳米粒；本发明可有效解决西达本胺在实体肿瘤治疗方面存在的渗透率低、靶向性差、毒副作用大的缺点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用。

背景技术

胰腺癌是一种恶性消化道肿瘤，死亡率为发病率的94％，肿瘤异质性高。由于缺乏早期诊断标志物，预后效果极差，目前5年生存率仅为8～9％。胰腺癌具有十分复杂的肿瘤微环境，包括多种类型的炎症细胞。此外，肿瘤相关成纤维细胞组成了致密的细胞外基质，阻碍药物递送的同时压缩了血管的空间，小分子药物难以进入肿瘤内部从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。目前胰腺癌的治疗仍以传统手术切除为主，然而符合手术条件的病人比例低且切除后有很高的复发率。

西达本胺是由深圳微芯生物科技有限责任公司自主设计和合成的新分子实体药物，机制新颖，是全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，属于表观遗传调控剂类药物，可以用于多种疾病如癌症等的治疗。临床研究表明西达本胺对包括外周T细胞淋巴瘤在内的各种淋巴瘤具有确切疗效，是首个获批用于治疗外周T细胞淋巴瘤的口服药物，通过抑制HDAC的生物学活性产生作用，并由此产生针对肿瘤发生的多条信号传递通路基因表达的改变(即表观遗传改变)。最新临床前研究结果显示，西达本胺对实体肿瘤包括乳腺癌、胰腺癌等具有良好的抗肿瘤作用，综合指标好于同类作用机制药物的同期研究结果。然而西达本胺为亲水性小分子化合物，对胰腺癌等实体肿瘤存在靶向性低，血液毒性大，肿瘤微环境渗透效率低等缺点。这些缺点严重限制了西达本胺在实体肿瘤方面的应用。

角鲨烯是天然合成胆固醇脂质的前体物质，疏水性强，生物安全性好，广泛应用于医药、化妆品、保健品等领域。许多研究结果表明，角鲨烯具有一定抗肿瘤生物活性，其作用机理是通过抑制肿瘤细胞的生长，增强机体的免疫力，从而增强对肿瘤的抵抗力。目前角鲨烯已被通过结构改造引入羧基，并与吉西他滨等小分子药物共价链接，形成前药分子，该前药分子有效改善了吉西他滨半衰期短的劣势，提高了抗肿瘤活性，同时更易在水中自组装形成纳米粒，揭示了角鲨烯化前药具有良好的应用于肿瘤靶向治疗的前景。然而目前尚未有角鲨烯化前药在改善胰腺癌微环境渗透，并通过胰腺癌细胞响应释药方面的应用公开报道。

发明内容

本发明的目的是针对西达本胺在治疗实体肿瘤时存在靶向性差和肿瘤微环境渗透率低等缺点，提供一种角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用。本发明通过将西达本胺与角鲨烯链接形成前药分子提高西达本胺的生物相容性，同时以叶酸、对甲氧基苯甲酰胺或RGD等小分子配体作为靶头，制备一种新型双重靶向性自组装纳米粒。该自组装纳米粒可明显提高西达本胺对胰腺癌肿瘤微环境的渗透作用，同时具有更强的胰腺癌肿瘤靶向性和抑制肿瘤细胞增长作用。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：一种角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒的制备方法，包括以下步骤：