[发明专利]具有BRD4抑制活性的异噁唑磺酰胺类化合物及其制备方法和应用有效
申请号: | 202111079027.0 | 申请日: | 2021-09-15 |
公开(公告)号: | CN113651766B | 公开(公告)日: | 2023-08-18 |
发明(设计)人: | 张茂风;王建柱 | 申请(专利权)人: | 泰州职业技术学院 |
主分类号: | C07D261/20 | 分类号: | C07D261/20;C07D413/12;A61K31/423;A61K31/4439;A61P35/00;A61P35/02 |
代理公司: | 南京正联知识产权代理有限公司 32243 | 代理人: | 卢霞 |
地址: | 225300 江苏省泰州*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 具有 brd4 抑制 活性 异噁唑磺酰胺类 化合物 及其 制备 方法 应用 | ||
本发明提供了一种具有BRD4抑制活性的异噁唑磺酰胺类化合物或其药学上可接受的盐,所述化合物具有如通式(I)所示的结构式。本发明还提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备用于预防或治疗与BRD4相关的癌症药物中的应用,所述的癌症包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌和胃癌等。本发明提供了一种新型BRD4抑制剂,并通过实验证明该类具有3‑乙基苯并[d]异噁唑磺酰胺结构的新化合物,具有很好的BRD4蛋白抑制效果和体外抑制肿瘤细胞的效果,尤其是针对白血病细胞,部分化合物的抑制活性达到或优于阳性对照化合物。化合物还可以有效抑制c‑Myc癌基因的表达。
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种具有BRD4抑制作用的异噁唑磺酰胺类化合物的制备方法、含有这些化合物的组合物及其用途。
背景技术
组蛋白赖氨酸的乙酰化修饰是重要的翻译后修饰之一。溴结构域是一类蛋白质结构域,可以识别组蛋白上的乙酰化赖氨酸,进而使染色质结构开放,促进转录激活,并与肿瘤或炎症等疾病的发生密切相关。目前,已发现61个溴结构域,存在于46个蛋白质,可以分为八个家族。BRD4是BET(Bromodomain and Extra-Terminal,溴结构域及外末端结构域)家族成员之一,含有两个溴结构域分别为BD1和BD2,通过BD1和BD2与乙酰化赖氨酸结合。
BRD4可以将正转录延伸因子b(P-TEFb)募集到启动子并激活RNA聚合酶II。此外,BRD4可以促进关键基因(Bcl-2、c-Myc和CDK6)的转录,在肿瘤细胞的增殖和细胞周期进程中起着至关重要的作用。因此,可以通过从染色质中置换BRD4来抑制关键癌基因的表达。BRD4蛋白与多种人类疾病和病症有关,包括癌症,例如急性髓性白血病(AML)、MLL、胃肠道间质瘤(GIST)、三阴性乳腺癌、前列腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、胆管癌、结肠癌以及炎症。
BRD4在多种肿瘤中被发现是过表达的,其功能是促进多种癌基因的表达。通过小分子化合物结合到BRD4的溴结构域口袋,可以有效抑制BRD4的功能,抑制癌基因的表达,从而起到抗癌效果。在本领域内有大量的研究文献对该机理进行了证明,一些综述文献如下:
[1]Filippakopoulos,P.,Knapp,S.Targeting bromodomains:epigeneticreaders of lysine acetylation.Nat Rev Drug Discov,13:337–356(2014).
[2]Fujisawa T,Filippakopoulos P.Functions of bromodomain-containingproteins and their roles in homeostasis and cancer.Nat Rev Mol Cell Biol,18(4):246-262(2017).
此外,还有多个BRD4抑制剂作为抗肿瘤新药在开展临床研究。
中国专利申请CN105085427A具体公开了通式(A)所示的一类苯并[d]异恶唑类化合物及其应用。该类化合物可有效抑制BET家族蛋白的溴结构域(bromodomain),从而阻断BET家族蛋白与染色质组蛋白之间的相互作用,进而调节基因转录,引起下游信号通路的变化,并对多种疾病产生重要影响。因此本发明提供的化合物及组合物可用于制备治疗或预防肿瘤形成、炎症、病毒感染、细胞增值性紊乱、自身免疫性疾病、败血症等疾病的药物。另外,此专利中的最优化合物也在论文(Journal of Medicinal Chemistry,2018,61(7):3037-3058)中被报道,在细胞水平抗肿瘤活性评价中,该化合物对特定肿瘤细胞的选择性抑制不强,对多种肿瘤细胞都具有抑制效果,除了对白血病细胞(IC50 0.69μΜ),对几种前列腺癌细胞和乳腺细胞,也有一定的效果(IC50 1-2μΜ)。
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