[发明专利]一类含二硫醚结构的6-氟喹唑啉类衍生物的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一类含二硫醚结构的6‑氟喹唑啉类衍生物的制备方法及其应用。该化合物具有如通式(I)所示的结构：本发明以6‑氟喹唑啉为母体结构，将二硫烷基(杂环)结构引入到此体系中，合成了一系列含二硫醚结构的6‑氟喹唑啉类衍生物，该系列化合物对植物致病病原细菌具有很好的抑制作用，如对水稻白叶枯病菌、茄青枯雷尔氏菌、猕猴桃溃疡病菌及柑橘溃疡病菌等。

技术领域

本发明涉及农药学技术领域，是一类含二硫醚结构的6-氟喹唑啉类衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

植物致病菌严重影响了全世界农产品的产量和质量，越来越多的致病菌种类也在逐年被人们发现，但是致使主要农作物产量和质量下降的病原菌是我们需要优先进行考量的，例如茄青枯雷尔氏菌(Ralstonia solanacearum,Rs)，它的寄主涉及200多种植物，其中包括土豆、烟草、番茄、茄子、花生等重要农作物。黄单胞菌也是一类庞大的致病菌属，包含27种植物致病菌，寄主约400种植物(涉及单子叶和双子叶植物)，菌落形态呈现黄色，菌体通过分泌黄色素来保护自身免受光的损害。黄单胞菌在离开寄主后，一段时间内仍能存活，因此落叶和土壤都能作为感染源，种子、落叶、昆虫、风、雨、人、耕作机器等都能作为病菌向外扩散的媒介，例如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzaepv.oryzae，Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodispv.citri，Xac)、水稻细菌性条斑病菌(Xanthomonasoryzaepv.Oryzicola，Xoc)等。

化学农药作为一种经济、有效的防治手段，长期应用于各种植物病害的防治，但是随着药物长时间的反复刺激，植物病原菌也逐渐形成了各种耐药机制，这就使得很多现存农药的药效降低，因此急需寻找新的用于植物病原细菌的高活性、低抗性化合物，并在此基础上创制自主知识产权的绿色新农药，为农作物细菌性病害防控提供候选药物。

近年来，以喹唑啉为母体结构进行衍生发现了很多具有较好生物活性的化合物，如抗疟疾、抗菌，其中6-氟喹唑啉类化合物的抗菌活性较为显著；此外，二硫醚类衍生物具有广泛的生物活性，例如抗菌、抗肿瘤，其中二硫醚类抗菌化合物—大蒜素(allicin)，其独特的杀菌作用方式引起了广泛的关注和研究。

为寻找高效、抵抗性的杀菌活性化合物，本发明以6-氟喹唑啉为母体结构，将具有生物活性的二硫键引入到此体系中，合成了一系列6-氟-喹唑啉-4-二硫醚类衍生物，考察了其杀菌生物活性，为新农药的研发和创制提供一定的科学基础。

喹唑啉类衍生物的生物活性研究进展如下：

2011年，Pierre[Pierre Verhaeghe,Aurélien Dumètre,Caroline Castera-Ducros,et al.4-Thiophenoxy-2-trichloromethyquinazolines display in vitroselectiveantiplasmodial activity against the human malaria parasitePlasmodiumfalciparum[J].BioorganicMedicinal Chemistry Letters.2011,21:6003-6006.]等在喹唑啉4位引入苯硫醚结构，得到20个喹唑啉单硫醚类化合物，体外活性表明：与对照药氯喹(IC₅₀＝0.5μM)和盐酸多西霉素(IC₅₀＝5.0μM)相比，系列化合物中大多化合物对疟原虫具有较好的抑制作用，其IC₅₀为0.9-15μM，初步构效关系表明，当苯硫酚对位为吸电子基团取代时活性更优。