[发明专利]GSK872在制备治疗脑出血后神经细胞损伤的药物中的应用

说明书

本发明公开了N‑(6‑(异丙基磺酰基)喹啉‑4‑基)苯并[D]噻唑‑5‑胺在制备预防和/或治疗脑出血后程序性坏死介导的神经细胞损伤的药物中的应用，N‑(6‑(异丙基磺酰基)喹啉‑4‑基)苯并[D]噻唑‑5‑胺作为如下(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)和/或(e)和/或(f)的应用，(a)制备降低RIPK3和p‑MLKL水平的物质；(b)制备降低MCP‑1、p‑JNK和IL‑6的水平的物质。本发明证实了RIPK3依赖的程序性坏死在ICH中起着重要作用。N‑(6‑(异丙基磺酰基)喹啉‑4‑基)苯并[D]噻唑‑5‑胺对RIPK3的抑制对ICH起到了保护作用，如减轻脑水肿、神经行为缺损和炎症反应。本发明检测到ICH脑组织中RIPK3‑MCP‑1复合物的存在，RIPK3对ICH后炎症反应的调节作用可能通过形成RIPK3‑MCP‑1复合物来诱导。

技术领域

本发明涉及N-(6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-基)苯并[D]噻唑-5-胺在制备预防和/或治疗脑出血后程序性坏死介导的神经细胞损伤的药物中的应用。

背景技术

脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)是脑卒中的第二大亚型，占所有脑卒中患者的10％–15％。ICH会导致严重的神经功能缺损和高死亡率，但目前仍缺乏针对ICH有效的治疗方法。ICH损伤包括原发性和继发性损伤。ICH后继发性损伤包括氧化应激、炎症反应和凝血酶形成。这些病理变化可能导致各种形式的细胞死亡，包括细胞凋亡、坏死和程序性坏死。

程序性坏死是一种不同于细胞凋亡的程序性细胞死亡形式，在形态上与坏死相似，包括细胞器肿胀、质膜破裂、细胞裂解和细胞内容物的渗漏。在程序性坏死信号通路中，受体相互作用蛋白激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)和RIPK3被磷酸化，通过RIP同型相互作用基序结构域形成坏死体，并激活它们的激酶活性。随后，坏死体介导混合谱系激酶结构域样蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein,MLKL)的磷酸化，随后MLKL寡聚化并易位至质膜，最终导致细胞肿胀和膜破裂。程序性坏死在ICH后的脑损伤中起重要作用。一项研究发现，ICH后发生程序性坏死，并且程序性坏死抑制剂(necrostatin-1,Nec-1)可减少ICH后碘化丙啶阳性细胞、脑含水量和血脑屏障损伤。

有研究阐明炎症在ICH后继发性脑损伤中起着关键作用。单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)主要在小鼠和人类脑组织中表达并调节神经炎症。MCP-1参与ICH诱导的炎症反应。作为趋化因子，MCP-1激活炎症通路如ERK、c-JunN端激酶(JNK)和p38MAPK。

研究揭示程序性坏死可以激活炎症反应。例如，当大鼠在建立全脑缺血/再灌注损伤前被给予RIPK3重组腺相关病毒时，p-JNK和IL-6的水平明显高于对照组。在Sod1KO小鼠中，促炎M1巨噬细胞的标记物、NLRP3炎症小体以及促炎细胞因子和趋化因子的转录水平显着增加，用Nec-1s治疗逆转了这些变化。

综上所述，如何寻找一种能够减轻活治疗脑出血后程序性坏死介导的神经细胞损伤的药物，是亟待解决的技术问题。

发明内容

为此，本发明提供N-(6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-基)苯并[D]噻唑-5-胺在制备预防和/或治疗脑出血后程序性坏死介导的神经细胞损伤的药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本发明提供N-(6-(异丙基磺酰基)喹啉-4-基)苯并[D]噻唑-5-胺作为如下(a)和/或(b)和/或(c)和/或(d)和/或(e)和/或(f)的应用，

(a)制备降低RIPK3和p-MLKL水平的物质；

(b)制备降低MCP-1、p-JNK和IL-6的水平的物质；