[发明专利]一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与应用和基于其的索尼吉布的合成方法

说明书

本发明属于有机合成及化学催化技术领域，公开了一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温条件下高效催化C‑N偶联反应的应用，和基于其的索尼吉布的合成方法。本发明的大位阻氮杂环卡宾钯配合物结构以二苯基咪唑为主配体骨架、官能团化烯丙基为辅助配体，通过在催化剂的金属中心旁边引入官能团化烯丙基作为辅助配体，具有显著提升的催化活性及稳定性，可应用于高效催化C‑N偶联反应，特别是可在室温条件下高效催化C‑N偶联反应，并能得到高达99％的收率。本发明还提供了一种以芳基/脂肪胺、芳基氯代物为反应物，钯催化体系催化下，室温下三步法合成索尼吉布的方法，本发明合成方法步骤少、总收率可高达74.5％。

技术领域

本发明属于有机合成及化学催化技术领域，特别涉及一种大位阻氮杂环卡宾钯配合物及其制备方法与其在室温条件下高效催化C-N偶联反应的应用，和基于其的索尼吉布的合成方法。

背景技术

膦配体和氮杂环卡宾(NHC)配体都是强给电子配体，其钯的配合物能高效催化氧化加成决速步的反应，但是它们在空间立体结构上却有很大差异。1991年，Arduengo首次成功分离出氮杂环自由卡宾；1997年，Tolman等对膦配体空间立体结构进行深入研究，并认为膦配体的空间立体结构呈圆锥形形状，P上大位阻取代基团远离金属活性中心，不能很好地将金属中心包裹起来，缺乏稳定性。而氮杂环卡宾配体恰恰相反，N-芳环上的取代基呈下垂状态，与金属中心距离更近，使催化剂变得更稳定，不易生成钯黑，因此能在空气下，甚至在含水体系中进行高效催化。在随后的二十多年里，氮杂环卡宾金属配合物研究得到了迅速发展，已成为金属有机催化领域的研究热点，尤其是氮杂环卡宾钯配合物催化的C-C、C-O、C-N偶联反应等收获颇丰。

过渡金属催化C-N键形成反应对含氮分子的合成影响深远，特别是钯催化芳基卤代物的胺化反应，在工业生产和学术研究中已成为一种非常有价值的工具，被广泛应用于医药、农药、功能材料等功能性化合物的合成与修饰。如下式所示，抗慢性髓细胞性白血病药物Imatinib(伊马替尼)和Nilotinib(尼洛替尼)、抗急性髓细胞性白血病药物Enasidenib(恩西地平)、抗基底细胞癌药物Sonidegib(索尼地吉)、抗帕金森病药Piribedil(吡贝地尔)以及抗炎药Mornifiumate(吗尼氟酯)等。

迄今为止，二芳胺合成的主要途径是通过钯催化芳基卤代物与芳基胺进行C-N偶联反应来实现。目前该类反应主要有两大挑战，一个是底物适用类型上的挑战，另一个是反应条件上的挑战。怎样才能使这类反应变得更为温和、更加绿色、底物适用范围更广，是其高效配体及催化剂开发的核心问题。

由于芳杂环氯代物是惰性较大的化合物，在室温条件下，过渡金属很难插入C-Cl键进行底物活化，因此，目前绝大部分芳杂环氯代物的C-N偶联是在高温下完成的[(a)Chem.Commun.2011,47,12358.(b)Chem.Sci.2013,4,916.(c)Angew.Chem.2017,129,10705.(d)J.Am.Chem.Soc.2018,140,4721.(e)J.Org.Chem.2018,83,9144.]，虽然也有在室温下反应的文献报道[(a)J.Am.Chem.Soc.2006,128,4101.(b)Angew.Chem.2014,126,6600.]，但是其催化效率较低。因此，寻找新的催化体系与催化剂，在室温下进行高效的C-N偶联反应，依然是一大热点和难点。

索尼吉布，英文名Sonidegib，是由诺华(Novartis)公司开发并分别于2015年7月24日、2015年8月14日获得美国FDA和EMA批准上市的一种SMO受体拮抗剂，它通过抑制Hedgehog途径，从而阻止或减少癌变的发展。索尼吉布用于治疗无法手术和放疗的局部晚期基底细胞癌患者，或者经手术或放疗后复发的患者。该药是目前仅有的两个治疗基底细胞癌的上市药物之一。索尼吉布化学名称为N-[6-[(2R,6S)-2,6-二甲基-4-吗啉基]-3-吡啶基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺，CAS号为956697-53-3，结构式如下：