[发明专利]杂环化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用

说明书

本发明公开了一种杂环化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。本发明的杂环化合物能够有效治疗和缓解体重降低、腹泻和便血等溃疡性结肠炎的症状，能够抑制包括TNF‑α、IL‑6或IL‑1β等炎症介质的产生，能够调节肠道菌群组成和促进菌群恢复，以及能够进一步保护粘膜屏障和改善DSS诱导的结肠损伤。因此，杂环化合物可以作为溃疡性结肠炎的有效治疗药物，制备成各种剂型药物或药物组合物用于溃疡性结肠炎的治疗。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及杂环化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用。

背景技术

溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)为炎症性肠病(inflammatory boweldisease，IBD)的主要类型，是消化系统中的难治性疾病之一，在全球皆具有较高的发病率，尤其30-40岁的中青年和脑力工作者为主要发病人群。UC典型的临床表现为便血、腹泻、腹痛、里急后重、发热等症状，难以治愈且复发性和病程较长，最终导致患结直肠癌风险升高，严重影响了患者的工作和生活，降低了患者的生活质量。

目前，UC发病机制尚未明确，主要认为其发生和发展是由多种因素和相互联系作用引起，例如诱导型一氧化氮合成酶、COX2、细胞凋亡、细胞因子和饮食等因素。其中炎性免疫因子在溃疡性结肠炎的发展中起关键作用，主要表现在大量炎性细胞对结肠组织的浸润，体液免疫中异常IgM和IgG的增加以及促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡失调，使机体朝着促炎作用的方向发展，进而造成严重病理表现。

UC的治愈十分困难，目前针对UC的主要治疗措施包括药物治疗和手术治疗两个方面，但现有治疗方法仍存在许多不足。UC作为一种慢性疾病，一般认为是不可治愈的，目前，只有极少数接受手术，切除病变结直肠的患者可能得到治愈，但严重影响愈后的生活质量。因此，临床上治疗的主要目标是诱导和维持缓解，同时预防由溃疡性结肠炎导致的结直肠切除和癌变等不良结果的发生。目前治疗药物主要包括：5-氨基水杨酸类如美沙拉嗪、类固醇类激素、硫唑嘌呤、生物制剂(英夫利昔单抗、维多珠单抗等)和他克莫司等。在诱导缓解方面，针对轻度UC的主要药物是美沙拉嗪；对于中重度UC或者对美沙拉嗪无反应的轻度溃疡性结肠炎，诱导缓解治疗可采取糖皮质激素；对于重度UC和对激素无反应的轻度和轻中度UC一般采用硫嘌呤以及抗TNF-α制剂和他克莫司等。

然而到目前为止临床上仍没有一个能有效治愈溃疡性结肠的药物，主要问题在于部分病人对药物无反应或反应不持续所导致治疗失败进而需要结直肠切除术治疗、药物副作用较大病人无法耐受、依从性较差导致病人经济负担较重，无法维持治疗。因此，亟需开发新型的治疗溃疡性结肠炎药物来满足临床上的迫切需求。

发明内容

本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种杂环化合物在制备治疗溃疡性结肠炎药物中的应用，所述杂环化合物的结构式如式(I)所示：

根据本发明的一种具体的实施方式，至少具有以下有益效果：本发明的杂环化合物，能够有效治疗和缓解溃疡性结肠炎的症状：包括体重降低、腹泻和便血等情况；能够抑制炎症介质的产生：包括TNF-α、IL-6或IL-1β等炎症分子，缓解炎症症状和减轻肠道症状；能够调节肠道菌群组成、促进菌群恢复，调节肠道健康；以及能够进一步保护粘膜屏障和修复结肠损伤；因此，杂环化合物可以作为溃疡性结肠炎的有效治疗药物。

在本发明的一些实施方式中，所述治疗溃疡性结肠炎包括缓解体重降低、腹泻和便血的溃疡性结肠炎症状中的至少一种。

在本发明的一些实施方式中，所述杂环化合物能够抑制炎症介质。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述炎症介质包括TNF-α、IL-6或IL-1β中的至少一种。

在本发明的一些实施方式中，所述杂环化合物能够保护结肠粘膜屏障和/或修复DSS诱导的结肠损伤。