[发明专利]一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法

说明书

本发明提供了一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法，属于合成工艺领域。所述方法包括以下步骤：以化合物X和三光气为原料，在催化剂的作用下于连续流反应器中进行反应，得到氯甲酸酯类化合物；其中，化合物X的结构为氯甲酸酯类化合物的结构为：利用本发明的连续流合成方法实现了氯甲酸酯类化合物的高效、绿色制备。另外，本发明的连续流合成方法将反应时间显著缩短，同时解决了放大生产过程中使用光气的不稳定性因素，更有益于工业化放大生产。

技术领域

本发明属于合成工艺领域，具体涉及一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法。

背景技术

氯甲酸酯类化合物是一种用途日益广泛的中间体，是常用的合成医药化合物、农药化合物等的中间体。氯甲酸酯类化合物种类繁多，包括氯甲酸正丁酯、氯甲酸正己酯等。其中，氯甲酸正丁酯，又称丁基氯甲酯，CAS号：592-34-7，它是合成依法韦仑的关键中间体。

依法韦仑(英文：Efavirenz)是一种抵抗艾滋病毒的特效药物，它属于非核苷逆转录酶抑制物(NNRTI)类别的药物，可在高活性抗逆转病毒疗法中使用，医治甲类人体免疫性病毒(HIV type 1)。氯甲酸正丁酯是合成依法韦仑的关键中间体(合成路线如下)。

目前合成氯甲酸正丁酯的方法主要为：将1580g正丁醇(M＝74)预热至100℃，从反应精馏塔上进料口利用平流泵加入，与下进料口进入的光气(0.5MPa，M＝98.9)在反应段充分接触，反应段温度为100℃。产生的氯化氢及过量的光气通过塔顶进入后续回收装置，-40℃下通过深度冷凝方Chemicalbook式进行分离，液态光气经过换热器进入反应精馏塔重复使用，氯化氢气体通入1.0wt％NaOH水溶液吸收。氯甲酸正丁酯作为单一产物流通过塔釜进入储罐，供后续使用。反应液采用气相色谱分析其组成，结果表明丁醇转化率为99.9％，氯甲酸酯选择性99.9％。但是这种合成方法采用光气作为原料，光气在储存过程和放大生产过程中存在不稳定性因素，这种方法适用于实验室小批量生产，不适合工业放大生产。

连续流微通道反应器技术是目前国际制药、化工领域最热门的技术之一。连续流微通道反应器具有传质快、传热快的特点，有利于反应过程精细化的控制。更重要的是，连续流的实施还可以避免由于反应过程中热量的急速积累，给反应工艺带来的危险。由于反应器体积小，即使采用苛刻的反应工艺，整个过程的安全风险也大幅降低。因此，该技术具有高效的传质传热、精确控温控时、本质安全、无放大效应等优点。但是，连续流微通道反应器技术并不是适用于所有物质的合成，而且也不是将传统反应釜中的工艺简单应用于连续流微通道反应器中反应即可达到目的。连续流微通道反应器的微结构导致该方法不适合反应中有大量固体产生的反应，否则容易堵塞微通道，导致生产无法连续进行；在连续流微通道反应中，需要根据目标产物的特性严格控制原料流量、反应物当量比以及连续流微通道反应器中各模块的设定参数。对于不同的目标产物，利用连续流微通道反应器合成的工艺通常并不相同。

目前还未见利用连续流微通道反应器来制备氯甲酸正丁酯的报道。为了安全、高效、快捷的合成氯甲酸正丁酯，亟需开发出利用连续流微通道反应器来合成氯甲酸正丁酯的工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高效快捷，安全环保，能够明显提高氯甲酸酯类化合物的收率和纯度的连续流合成方法。

本发明提供了一种连续流合成氯甲酸酯类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：以化合物X和三光气为原料，在催化剂的作用下于连续流反应器中进行反应，得到氯甲酸酯类化合物；

化合物X的结构为氯甲酸酯类化合物的结构为：R₁选自未取代或被取代基取代的以下基团：C_1～12烷基、C_1～12烷氧基、芳基、杂芳基，所述取代基选自硝基、氨基、卤素、氰基。

进一步地，所述连续流反应器包括预热模块、混合模块、反应模块、淬灭模块；所述方法包括以下步骤：