[发明专利]BIX-01294在制备治疗急性肾损伤相关病症药物中的应用

说明书

本发明属于BIX‑01294的新用途技术领域，公开了BIX‑01294在制备治疗急性肾损伤相关病症药物中的应用，本发明提出了BIX‑01294可以减轻顺铂诱导的急性肾损伤相关病症，包括急性肾小管损伤、肾功能、肾小管细胞凋亡、炎症因子的表达及分泌等病症，主要是通过抑制肾小管细胞的凋亡来减轻急性肾损伤。

技术领域

本发明涉及BIX-01294的新用途技术领域，特别是涉及BIX-01294在制备治疗急性肾损伤相关病症药物中的应用。

背景技术

急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是指突然发生的肾功能下降，可伴或不伴有少尿或无尿，为由肾小球、肾小管、肾间质或血管等病变引起的肾功能在短期内急剧下降或丧失的临床综合征，表现为突然不能保持正常的水电解质平衡，体内代谢产物堆积，出现氮质血症、水及电解质紊乱和代谢性酸中毒等症状。AKI是一种可继发于多种疾病的临床综合征，具有发病急、进展快、病死率高的特点，是慢性肾脏病的重要病因之一。它是一组严重的临床综合征群，死亡率高，延误诊治或治疗不当可导致肾功能呈不可逆改变，使患者进入维持性透析，给社会经济带来很大负面影响。

AKI的患病率社区为1％，在医院为7.1％。发病率为每年医院获得的AKI的病死率为10％～80％，合并多脏器功能衰竭的病死率50％，需要肾替代疗法的病死率是80％，因此AKI具有高发病率和致死率。它的主要病因是缺血，肾有毒物质所致或原发性肾脏病，肾小管上皮细胞(Renal tubular epithelial cells，RTEC)损伤是AKI的主要病理基础。在疾病状态下，功能活跃的RTEC更容易受到肾毒素等造成的损伤而发生急性肾小管坏死(AcuteTubular Necrosis，ATN)，引起AKI及肾功能衰竭。

顺铂(Cisplatin，CP)是临床上治疗实体肿瘤(包括头部、颈部、卵巢等)最常用及最有效的化疗药物之一。临床调查表明，由于其具有剂量依赖性的肾脏毒性作用，极大地限制其临床应用。顺铂诱导的AKI发生率为25％～35％，其引起损伤的主要机制包括诱导肾小管上皮细胞的氧化应激引起细胞凋亡，并且能够触发炎症反应参与肾脏损伤。如何切实有效地预防和减轻顺铂引起的AKI，更好地发挥顺铂抗肿瘤作用已成为当前亟待解决的问题。

在病人和动物模型中肾小管细胞的丢失——包括小管凋亡和坏死被认为是AKI发生发展中主要的参与细胞。另外，脱落的肾小管细胞与蛋白在管腔中形成管型阻断尿流，损伤的小管可能会进一步促进肾脏间质纤维化、间质炎症、毛细血管丢失。所以如何阻止肾小管细胞丢失是治疗AKI的关键。

顺铂进入细胞后能够激活Bcl-2家族中的促凋亡蛋白如Bax，促使线粒体通透性转换孔开放，细胞色素C、凋亡诱导因子等促凋亡因子从线粒体释放到胞浆，产生caspase级联反应，最终导致凋亡的发生。

BIX-01294是一种G9α组蛋白甲基转移酶(G9a Histone Methyltransferase)特异性抑制剂。G9α(也被称作KMT1C或者EHMT2)是第二个被报道的组蛋白甲基转移酶。它属于含SET结构域的Suv39h蛋白家族的成员之一，是一种重要的常染色质HMT，主要负责常染色质区域组蛋白H3中K9和K27位点的甲基化。G9α主要在肌肉、心脏、肝脏等组织中高表达。G9α通过两种不同的机制来调控基因转录：一方面，G9α可以促进基因启动子区域组蛋白或DNA的甲基化，从而抑制基因转录；另一方面，G9α可以作为一种脚手架蛋白来募集转录激活子，从而激活基因转录。近年来，随着研究的深入，发现G9α可以调控自噬反应和细胞分化，并在肿瘤发生、胚胎发育、认知及适应性行为和脂肪形成等多种生物过程中起着重要作用。有研究显示，给予G9α抑制剂BIX-01294，能够增强神经胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，并促进细胞凋亡；也有研究报道BIX-01294可以改善神经损伤引起的痛觉过敏；在肺和肾脏中，均发现给予BIX-01294来抑制G9α，可以改善肺部及肾脏间质纤维化；也有研究人员发现，BIX-01294可以阻断疟原虫生长周期治疗疟疾。而尚未有BIX-01294可以改善顺铂引起的AKI的报道。

发明内容