[发明专利]富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用

说明书

本发明提供一种富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用；作为小分子抑制剂的化合物如本发明式Ⅰ所示的化合物或其同位素形式、立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、水合物、前药及多晶型物。该化合物具有较高的LRRK2抑制活性，在制备用于治疗神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病和其他疾病的药物中具有极高的应用价值。

技术领域

本发明涉及新化合物，尤其涉及富亮氨酸重复激酶2的小分子抑制剂及其应用。

背景技术

神经退行性疾病(NDs)是中枢神经系统或外周神经系统的一组异质性疾病，它会导致脑细胞之间的信息交流障碍。这些疾病会影响一个人的运动、语言、记忆和智力。大多数神经病变很复杂，其中许多疾病的病因尚不清楚。当大脑和脊髓中的神经元(神经细胞)开始退化时，就会出现神经病变。帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)运动神经元疾病每年影响数百万人。

帕金森病(PD)影响5％的80岁以上人群和12％的60岁人群(The Lancet 373,2055–2066)。症状包括运动功能受损、震颤、僵硬、平衡和语言障碍。目前的治疗仅限于治疗与多巴胺信号转导减少相关的症状，如左旋多巴治疗可增加纹状体多巴胺水平(JAMA 311,1670)。这些治疗有副作用，因此，开发新的治疗方法仍然是帕金森病的一个重要的医疗需求。

富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因编码与家族性帕金森病有关(ASN Neuro 1,AN20090007)、(Trends in Neurosciences 29,286–293)。一些报告表明，LRRK2的激酶活性与 PD病理生理发生有关(BMC Med 10,20)、(Neurology 67,1786–1791)。LRRK2广泛分布于全身，在脑、肾和各种免疫细胞中观察到LRRK2浓度升高(Neuron 44,595–600)。LRRK2参与许多细胞过程，包括突触形态发生、神经突起生长和膜运输、自噬和蛋白质合成(TheLancet 386,896–912)。LRRK2是一种286kDa的多结构域丝氨酸苏氨酸激酶。LRRK2是ROCO蛋白家族的成员，该家族的所有成员都有五个保守结构域。

它具有C端ROC(COR)、N端亮氨酸重复序列(LRR)、复合物GTPase结构域的Ras(Roc)、一个激酶结构域和蛋白质-蛋白质相互作用的结构域。(Future MedicinalChemistry 4, 1701–1713)。由于LRRK2具有复杂的多结构域结构，因此LRRK2能够在多个细胞过程中发挥复杂的作用，包括蛋白-蛋白相互作用、鸟苷三磷酸酶(GTPase)活性和激酶活性。LRRK2 通过乳头状肾癌和甲状腺癌中的MET激酶、丝裂原活化蛋白激酶(MAPAK)途径、Wnt通路和自噬(Science Signaling 5,pe2–pe2)与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路相关。特发性帕金森病患者中也报告了LRRK2激酶的过度激活(Sci.Transl.Med.10,eaar5429)。G2019S 激酶结构域突变与家族性和特发性帕金森病相关(Nat Rev Neurol16,97–107)，(Arch Neurol 67)。

LRRK2的少数突变R1441C、R1441G、R1441H、G2019S、N1437H是众所周知的(ELife5,e12813)。LRRK2R1441G突变已被证明可增加小胶质细胞中促炎细胞因子的释放，并可能导致神经元的直接毒性(Neuroscience 208,41–48)。LRRK2R1628P突变体(COR结构域)与阿尔茨海默病(AD)相关，可能导致细胞凋亡和细胞死亡增加(Neurobiology of Aging 32,1990–1993)。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域中，推测G2019S突变可能在其活性中起作用(Neurology 67,1786–1791)。G2019S突变发生在高度保守的激酶结构域，该突变主要与帕金森病有关。