[发明专利]去泛素化酶USP37作为药物靶点在筛选治疗耐药乳腺癌的药物中的用途

说明书

本发明提供了去泛素化酶USP37作为药物靶点在筛选治疗耐药乳腺癌的药物中的用途。本发明还提供了去泛素化酶USP37在制备作为诊断耐药乳腺癌的试剂中的用途。本发明还提供了去泛素化酶USP37在制备治疗乳腺癌的药物中的用途，所述的治疗为通过靶向USP37并联合顺铂用药抑制乳腺癌细胞的增殖。本发明和Cisplatin相比，对乳腺癌的杀伤效果更明显。比起BLM抑制剂ML216更有特异性，以及不会产生脱靶效果。本发明在于明确去泛素化酶USP37在乳腺癌的发生发展中起关键性作用，证实靶向USP37并且联合化学药物或者联合辐射治疗可以更加有效治疗乳腺癌疾病，有效克服乳腺癌治疗中的耐药问题提供理论依据。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种去泛素化酶USP37，具体来说是去泛素化酶USP37作为药物靶点在筛选治疗耐药乳腺癌的药物中的用途。

背景技术

乳腺癌是全世界女性癌症发病率和死亡率的主要原因之一。相关研究数据显示，我国是乳腺癌发病率增长最快的国家之一。目前正以每年3％的速度递增，并且有着患者年轻化的趋势。尤其是居住在大城市的女性，乳腺癌发病率逐年上升。乳腺癌现在已经成为中国女性恶性肿瘤中死亡率最高的。尽管他莫西芬(Tamoxifen)和顺铂(Cisplatin)等药物治疗可以显著降低其复发几率，但仍有约三分之一的患者会耐药而复发转移。乳腺癌耐药，即在早期治疗过程中，乳腺癌细胞对某些化疗药物敏感，药物在乳腺癌细胞内大量蓄积并进入细胞核，作用于DNA，导致细胞死亡。然而化疗进程中乳腺癌细胞产生变异，发生结构与功能进化，对药物不敏感，即乳腺癌耐药，最终导致化疗失败。因此，乳腺癌耐药是乳腺癌病人治疗的一个重要瓶颈。

乳腺癌产生耐药性的原因有很多，DNA损伤信号通路异常是其主要分子机制之一。即乳腺癌化疗药物通过引起乳腺癌细胞的DNA双链断裂损伤来诱导细胞凋亡杀伤乳腺癌。然而乳腺癌细胞为了抵抗药物杀伤，在压力应激下，一部分细胞会进化，显著提高自身DNA损伤修复效率，促进乳腺癌细胞的生存，这是乳腺癌耐药的主要分子机制之一。以往研究表明DNA损伤修复通路关键蛋白的突变与乳腺癌的耐药密切相关，如BRCA1，ATM，RECQL和XRCC1。

布鲁姆综合症(Bloom’s syndrome)是一种表现为基因组不稳定性的类似于范可尼贫血症的遗传性综合症，是属于一种较罕见的常染色体隐性遗传性疾病。这类病人通常在年幼时发病，在检查染色体时常见断裂和重新排列，还常伴有多发性的先天畸形。BLM基因的突变是导致布鲁姆综合症发病的主要原因，它是高度保守的RecQ DNA解螺旋酶家族重要成员之一。RecQ DNA解螺旋酶广泛存在于原核、真核生物和病毒体内，其在DNA复制、重组、修复及维护端粒的稳定等方面均发挥了关键的作用。当DNA发生双链断裂时，BLM解旋酶复合物能够被迅速的招募到DNA损伤诱导位点(DNA damage-induced foci)，进而能够促进同源重组的重要修复中间产物dHJ(double Holliday Junction)结构的解开生成没有发生遗传物质交换的精确同源重组修复产物(Non-crossover product)。过去的研究表明，对于MRN复合物和BRCA1基因招募至停滞复制叉处，BLM基因是必不可少的。BLM可促使Holliday中间体中DNA链移动，在由于DNA的复制过程的停止所引起的DNA双链断裂的HR中起关键作用。另外，当BLM发生功能缺陷突变时，DNA损伤信号的传导及同源重组修复不能正常进行，这将引起基因组不稳定进而可能诱发肿瘤。另一方面，BLM基因在某些肿瘤中存在超量表达的情况。例如，BLM在乳腺癌中的高表达与乳腺癌增殖与耐药密切相关。综上所述，BLM基因的严密调控在DNA同源重组修复中具有重要作用，进而对维持基因组稳定性及肿瘤干预至关重要。一方面，BLM基因发生突变促进肿瘤发生；另一方面，BLM在肿瘤中过量表达，导致肿瘤细胞DNA损伤修复能力提高，抵抗化疗药物的细胞杀伤作用。已有研究发现BLM解旋酶抑制剂ML216抑制人类细胞中染色体稳定性从而杀伤肿瘤细胞，但是此抑制剂缺乏特异性，并且还能靶向或者抑制其他解旋酶活性从而产生脱靶效应。因此，需要发现与BLM相关的新的癌症生物标记物。