[发明专利]一种地夸磷索四钠的制备方法

说明书

本发明公开了治疗干眼病药物的生产技术领域的一种地夸磷索四钠的制备方法。该方法包括如下步骤：(1)成盐：在焦磷酸水溶液中通入无机氨，进行纳滤，纳滤浓缩液减压浓缩至粘稠状物，加入DMF，得到溶液A；(2)活化：向溶液A中补加DMF稀释，搅拌均匀，再分多次加入羰基二咪唑，得到溶液B；(3)催化缩合：溶液B中加入尿苷5’‑单磷酸，搅拌均匀后，分多次加入催化剂，反应结束后，加入乙酸乙酯，析出固体，抽滤，固体干燥后得到地夸磷索粗品；(4)将地夸磷索粗品加入到蒸馏水中，搅拌下加入碳酸钠固体，至pH为8～10，抽滤，向滤液中加入95％乙醇，过滤，得地夸磷索四钠。本发明的优点是采用无机氨代替现有技术的有机胺，安全性高。

技术领域

本发明属于治疗干眼病药物的生产技术领域，尤其涉及一种地夸磷索四钠的制备方法。

背景技术

地夸磷索四钠是一种P2Y2受体激动剂，主要作用于结膜上皮及杯状细胞膜上的P2Y2受体，通过上调细胞内的钙离子浓度，促进水分及黏蛋白的分泌，进而改善干眼病症状，用于干眼病的局部治疗。

该药是由参天制药获得Inspire制药公司(默克子公司)授权后开发，最早于2010年10月在日本获批用于干眼症的治疗，商品名为规格为3％(5mL)。国内在2017年10月获批进口，商品名为丽爱思。在日本的临床研究中，未发现严重的眼部和全身性不良反映。Diquas用药的耐受性好，故可用于长期治疗干眼病症状。2018年，Diquas全球销售额为153.67亿日元(折合10.02亿元)。公开数据显示，该药2019年公立医疗机构销售额约3500万元。

目前文献可调研的地夸磷索的合成路线主要有三条，(1)以尿苷5’-单磷酸(尿苷5’-单磷酸)和尿苷5’-三磷酸(UTP)为原料，经成盐、活化、催化缩合合成地夸磷索；(2)以尿苷5’-二磷酸(UDP)为原料，经成盐、活化、催化缩合合成地夸磷索；(3)以焦磷酸四钠和尿苷5’-单磷酸(尿苷5’-单磷酸)为原料，经成盐、活化、催化缩合合成地夸磷索。三种合成路线工艺中均用到正三丁胺或者三乙胺等有机碱来成盐，其中正三丁胺为剧毒品，三乙胺为有毒品，均为有机碱。

发明内容

本发明目的在于提供一种安全性高的地夸磷索四钠的制备方法。

为了实现上述技术目的，本发明地夸磷索四钠的制备方法采用的技术方案为：

一种地夸磷索四钠的制备方法，包括如下步骤：

(1)成盐：在焦磷酸水溶液中通入无机氨，搅拌0.5～1.5小时，进行纳滤，纳滤浓缩液于45～50℃下减压浓缩至粘稠状物，加入DMF，继续减压浓缩除出溶液中的水分，得到溶液A；

(2)活化：向步骤(1)中得到的溶液A中补加DMF稀释，搅拌均匀，再分多次加入羰基二咪唑，加完后，搅拌反应1.5～2.5小时，将反应液降温至0～15℃，得到溶液B；

(3)催化缩合：向步骤(2)中得到的溶液B中加入尿苷5’-单磷酸，搅拌均匀后，分多次加入催化剂，加料完毕后，保温0～15℃搅拌反应1～2小时，反应结束后，加入乙酸乙酯，析出固体，抽滤，固体干燥后得到地夸磷索粗品；

(4)将步骤(3)中得到的地夸磷索粗品加入到蒸馏水中，搅拌下加入碳酸钠固体，至pH为8～10，抽滤，收集滤液，向滤液中加入95％乙醇，搅拌10～12小时，过滤，得地夸磷索四钠。

优选的，步骤(3)中的催化剂为无水三氯化铁和无水氯化锌的混合催化剂，所述三氯化铁与氯化锌的重量比为1:1～1.5。

优选的，步骤(1)中的氨与焦磷酸的摩尔比为2～2.2:1。

优选的，所述焦磷酸铵盐与羰基二咪唑的摩尔比为1:2～2.2。

优选的，所述焦磷酸铵盐与尿苷5’-单磷酸的摩尔比为1:2～2.2。