[发明专利]一种治疗NASH的FGF类似物

说明书

本发明公开了一种新型治疗NASH的FGF类似物，属于医药技术领域。本发明在FGF19突变体NGM282基础上进行改造，得到的新型FGF19类似物的与NGM282相比具有更长效、更稳定的效果，能更好的改善肝脏损伤及纠正代谢紊乱、胖症、超重、代谢综合征、糖尿病、血脂异常等病症，且治疗过程中均未出现原始FGF19突变体NGM282治疗过程引起胆固醇升高及饮食下降的副作用。

本申请是申请号为CN202110269910.X、申请日为2021年03月12日、发明名称为一种新型抗代谢紊乱的FGF类似物及其应用的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种新型治疗NASH的FGF类似物，属于医药技术领域。

背景技术

成纤维细胞生长因子19(FGF19)是新近发现的一种代谢调节因子，由胆汁酸分泌进入肠道后刺激肠道分泌和表达。FGF19经肠道分泌后可随循环进入肝脏并与肝脏中的FGFR4结合起作用，它具有激素样作用，发挥着重要的代谢调节作用，如调节胆汁酸代谢、调节胆囊的充盈、提高能量代谢降低体质量、改善血糖等。由于前期多项研究表明FGF19具有促有丝分裂作用，FGFR4能促进FGF19在肝脏中的增殖并具有促癌作用。2014年有研究发现FGF19N末端结构域是与FGFR相互作用至关重要的区域，因此，选择性地敲除识别FGFR4受体的区域，能消除FGF19促有丝分裂的活性，因此，多篇文章集中在FGF19的N端进行突变。

NGM282是人FGF19的非致瘤性工程化变体，是属于FGF19 N端改造的一种突变体。NGM282刚刚在美国完成II期临床研究，结果显示，79％的患者达到主要治疗终点，34％的患者在12周时达到正常的肝脏脂肪含量。该突变体改善了患者肝功能、脂质代谢和纤维化的血清生物标志物，显示出治疗代谢类疾病的疗效。但是在上述临床研究中除了观察到一些常见的消化道症状、恶心和注射部位红斑外，还发现FGF19突变体NGM282注射后可以显著提高胆固醇含量，而多项研究表明胆固醇含量升高是代谢类疾病的显著高危因素之一，这对代谢类疾病治疗来说是个巨大的风险。此外，FGF19还会引起厌食，食欲降低等症状，对未来治疗过程存在一定的隐患，因此如何优化FGF19，以降低其副作用是目前推进FGF19应用于多种疾病治疗的关键问题。

发明内容

鉴此，本发明通过预测及试验，在原始非致癌序列基础上进行改造，构建出4种突变蛋白，通过优化生产及纯化工艺制备了4种具有生物学活性的FGF19突变蛋白。结果显示4种突变体均可发挥治疗肥胖症、超重、代谢综合征、糖尿病、高血糖症、血脂异常，以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、动脉粥样硬化、肝损伤、肝硬化、肝癌、原发性胆汁性胆管炎(PBC)及原发性硬化性胆管炎(PSC)的功效，且4种突变体治疗效果显著优于NGM282蛋白。

本发明提供了FGF19蛋白类似物，所述FGF19蛋白类似物氨基酸序列如SEQ IDNO.1～4任一所示。

在一种实施方式中，编码所述FGF19蛋白类似物的基因。

在一种实施方式中，SEQ ID NO.1～4所示氨基酸对应的编码基因核苷酸序列分别如SEQ ID NO.5～8所示。

本发明提供了携带所述基因的载体和/或宿主细胞。

本发明提供了治疗糖尿病或肥胖的药物或药物组合物，含有所述FGF19蛋白类似物。

在一种实施方式中，所述药物或药物组合物还包括药学上可接受的载剂或辅料。

在一种实施方式中，所述治疗糖尿病或肥胖包括抑制体重增加、降低血脂和血糖、提高胰岛素敏感性。

本发明提供了治疗肝炎或相关疾病的药物或药物组合物，含有所述FGF19蛋白类似物。

在一种实施方式中，所述药物或药物组合物还包括药学上可接受的载剂或辅料。