[发明专利]一种盐酸氯哌丁的制备方法

说明书

一种盐酸氯哌丁的制备方法，将式(Ⅵ)和式(Ⅲ)置于溶剂或无溶剂，经过缩合或醚化反应，分离得到1‑[2‑[(4‑氯‑α苯基苄基)氧]乙基]哌啶(Ⅱ)；1‑[2‑[(4‑氯‑α苯基苄基)氧]乙基]哌啶在溶剂中与氯化氢或盐酸成盐得到盐酸氯哌丁。本发明工艺条件温和，操作方便、简单，适用于大规模工业化生产，生产得到的目标产品纯度达到99.7％以上，且单个杂质小于0.1％。

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种盐酸氯哌丁的制备方法。

背景技术

盐酸氯哌丁化学名为1-[2-[(4-氯-α苯基苄基)氧]乙基]哌啶盐酸盐，主要用于抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无依赖性及耐受性。盐酸氯哌丁是由日本田边三菱制药株式会社研制，1965年5月10日开始在日本上市，我国从上世纪70年代开始生产使用。

盐酸氯哌丁报道的合成路线很少，专利CN104327014B报道以4-氯二苯基甲醇为原料，先与2-氯乙醇在浓硫酸的催化下反应得到4-氯二苯基氯乙基醚，然后在与哌啶在缚酸剂的作用下发生缩合反应到1-[2-[(4-氯-α苯基苄基)氧]乙基]哌啶(Ⅱ)，合成路线如下：

该路线需要两步反应才能够制备得到化合物Ⅱ，为直线式合成法。这种合成方法的缺陷是总收率偏低，不如汇聚式合成法收率高，且2-氯乙醇与2-氯乙醇在浓硫酸的作用下也可以发生醚化反应，导致氯乙醇的利用率降低，同时增加了副产物2-氯乙醚，2-氯乙醚与哌啶也可以发生反应生成副产物，导致目标产物收率降低、杂质增加，分离纯化困难，需要多次精制才能制得符合质量要求的产品，增加企业生产成本。

因此，如何设计一种简单、高效的盐酸氯哌丁的制备方法，是本领域技术人员亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种盐酸氯哌丁的制备方法，其工艺条件温和，操作方便、简单，适用于大规模工业化生产，生产得到的目标产品纯度达到99.7％以上，且单个杂质小于0.1％。

本发明的技术方案是：一种盐酸氯哌丁的制备方法，包括以下步骤：

1)取化合物Ⅳ和化合物Ⅲ，加入第一溶剂和缚酸剂进行缩合反应，或加入第二溶剂和醚化试剂进行醚化反应，至反应结束，分离得到化合物Ⅱ；

2)化合物Ⅱ溶于第二溶剂中，加入HCl，成盐得到盐酸氯哌丁；

所述化合物Ⅳ的结构式为其中，R₁为羟基、卤素或磺酸酯，所述化合物Ⅲ的结构式为R₂为羟基、卤素或磺酸酯，所述化合物Ⅱ的结构式为

也即，本发明的合成方程通式为：

其中，第一类合成方程式为：

第二类合成方程式为：

第三类合成方程式为：

进一步的，步骤1)化合物Ⅳ和化合物Ⅲ的摩尔比为1:0.8～10，所述第一溶剂和第二溶剂为非质子溶剂。

优选的，步骤1)所述第一溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃的任一种或几种混合。

优选的，步骤1)所述缚酸剂为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺的任一种或几种混合，缩合反应温度为-20～150℃，醚化反应时间为1～72h，更优选的，缩合反应温度为10～100℃，缩合反应时间为1～16h。

优选的，步骤1)所述第二溶剂为甲苯、正庚烷、正己烷、环己烷的任一种或几种混合。