[发明专利]一种VEGFR抑制剂在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用

说明书

本发明公开了一种VEGFR抑制剂在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用，所述VEGFR抑制剂为阿西替尼及其类似物。本发明发现了阿西替尼对阿尔兹海默症具有意想不到的疗效，经阿尔兹海默症模型动物体内实验证实，阿西替尼给药后显著减少模型动物脑内β‑淀粉样蛋白沉积，降低乙酰胆碱酯酶含量，减轻模型动物病灶部位的氧化应激水平和炎症反应，改善模型动物对空间和方向的学习记忆能力及学习记忆行为，疗效明显高于临床一线治疗药物多奈哌齐。阿西替尼及其类似物为阿尔兹海默症的临床治疗提供了新手段，且人体安全性高，价格低廉，易制得。本发明采用非颅内给药方式，安全性高，给药便捷，患者依从性高。具有广阔的市场前景以及重大的社会意义。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种VEGFR抑制剂在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。

背景技术

阿尔兹海默症(Alzheimer's Disease，AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能破坏和执行功能障碍。AD具有高度年龄依赖性，随着年龄增加，AD的发病率也会急剧提高。目前全世界有约500万例AD患者，到2050年这个数字将增加3倍，达到1.52亿。AD的主要病理特征包括淀粉样蛋白沉积，星形胶质细胞增生，Tau蛋白过度磷酸化和积累，神经元营养不良、氧化应激、生物金属稳态失调、乙酰胆碱水平下降等。淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成的淀粉样斑块与Tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结作为AD患者脑中的两种特异性病理特征，二者协同参与了AD疾病的发生与发展，但AD真正的病因还不是很清楚。目前临床用于治疗AD的药物主要为FDA批准的乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂，这两类药物只能改善患者临床症状，不能完全治愈疾病。随着对AD发病机制的深入研究，同时靶向乙酰胆碱酯酶和N-甲基-D-天冬氨酸受体被认为是抗AD药物研究领域中的一个重要策略，临床上已有将多奈哌齐(Donepezil，DPZ)与美金刚联合用药用于治疗中重度AD患者，效果优于单药治疗。尽管国内外对阿尔茨海默症的发病机制及治疗的研究很多,但仍需要探究对于AD的有效治疗手段。

VEGF(血管内皮细胞生长因子)是血管生成过程中的一种血管生成因子，是内皮细胞分化的激素调节剂，VEGF与特异性高表达在新生血管内皮细胞表面的VEGFR(血管内皮生长因子受体)酪氨酸激酶结合，激活酪氨酸激酶从而发挥生物学功能。研究发现，VEGFR抑制剂在体外能够阻断VEGFR，从而抑制血管内皮细胞生长因子与VEGFR结合。阿西替尼(Axitinib)是由美国Pfizer公司研发的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要针对的靶点是VEGFR 1，2，3，于2012年1月27日获得FDA批准上市。临床上主要用于复发与转移性肾细胞癌的治疗；在非临床模型中，阿西替尼通过干扰结直肠癌、乳腺癌、黑色素瘤及神经胶质瘤的肿瘤血管生成与抗肿瘤细胞生存来实现抑制原发性肿瘤生长。近年来还发现阿西替尼具有治疗非小细胞肺癌和白血病的作用。阿西替尼类似物与阿西替尼都属于小分子酪氨酸激酶抑制剂，作用位点为VEGFR，临床上用于抗血管生成及肿瘤的治疗。但阿西替尼及其类似物治疗AD的作用尚没有被报道。

血脑屏障是血-脑、脑脊液-脑、血-脑脊液3种屏障的总称，在维持中枢神经系统内环境稳定中起着至关重要的作用。血脑屏障主要由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、基底膜以及内皮细胞之间的紧密连接组成；可以通过阻止血液中的物质进入脑组织来保护大脑，但同时也阻碍了药物分子的进入，加大了脑部疾病的治疗难度。有研究表明：AD的病理学过程导致血脑屏障的病理性开放，渗透性增加，使得血液中的有毒物质进入大脑，进一步加重疾病的进展。

发明内容

本发明的目的是提供一种VEGFR抑制剂在制备抗阿尔兹海默症药物中的应用。本发明通过生理性/病理性血脑屏障细胞模型发现，阿西替尼可上调Aβ条件下的紧密连接蛋白表达，降低血脑屏障的渗透性；本发明通过AD小鼠模型发现阿西替尼可降低乙酰胆碱酯酶水平、恢复血脑屏障功能、以及改善认知功能障碍，延缓阿尔兹海默症的进程等。因此，本发明提供了一种VEGFR抑制剂在制备抗阿尔兹海默症药物的应用。

本发明所述的一种VEGFR抑制剂为阿西替尼及其类似物。