[发明专利]一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法在审
申请号: | 202111114416.2 | 申请日: | 2021-09-23 |
公开(公告)号: | CN113698375A | 公开(公告)日: | 2021-11-26 |
发明(设计)人: | 赵应伟;汤须崇 | 申请(专利权)人: | 八叶草健康产业研究院(厦门)有限公司 |
主分类号: | C07D307/84 | 分类号: | C07D307/84 |
代理公司: | 北京高沃律师事务所 11569 | 代理人: | 赵琪 |
地址: | 361021 福建省*** | 国省代码: | 福建;35 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 亚胺 甲基 取代 呋喃 衍生物 合成 方法 | ||
1.一种4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法,所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物具有式1所示结构:
R为m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
所述4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物的合成方法,包括以下步骤:
(1)在Lewis酸催化剂的催化下,将苯醌与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应,得到5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯;
(2)所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂进行甲基化反应,得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯;
(3)所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯在碱性溶液中进行水解反应,酸化后得到5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸;
(4)在缩合剂和碱性化合物的存在下,所述5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺进行缩合反应,得到5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺;
(5)5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂进行脱甲基反应,得到5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺;
(6)5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与甲醛、环己亚胺发生Mannich反应,得到具有式1所示结构的4-环己亚胺甲基取代苯并呋喃衍生物。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中对苯醌与乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:(1~3);
所述缩合反应的温度为60~100℃,时间为8~24h。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(1)中Lewis酸催化剂为三氯化铝、三氟化硼、三氧化硫、溴化铁和氯化锌中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(2)中甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷、溴甲烷、对甲苯磺酸甲酯和甲醛-甲酸体系中的一种或几种;
所述5-羟基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸乙酯与甲基化试剂的摩尔比为1:(1~5)。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(3)中碱性溶液的pH值为10~13。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(4)中缩合剂为CDI、EDCI、HATU和HBTU中的一种或几种;
所述碱性化合物为N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钾、醋酸钾、磷酸钾和三乙胺中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(4)中5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-羧酸与R-苯胺的摩尔比为1:(1~5);
所述R-苯胺中的R基为m-CH3、p-CH3、m-CF3或p-CF3。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(5)中脱甲基试剂为溴化硼、氢溴酸和三氯化铝-吡啶体系中的一种或几种。
9.根据权利要求1或8所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(5)中5-甲氧基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺与脱甲基试剂的摩尔比为1:(0.5~2)。
10.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于,所述步骤(6)中5-羟基-2-甲基-N-R-苯基苯并呋喃-3-甲酰胺、甲醛和环己亚胺的摩尔比为1:(1~3):(1~3);
所述Mannich反应的温度为70~110℃,时间为10~24h。
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