[发明专利]一种EGFR抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本申请涉及第四代EGFR抑制剂及其制备方法与用途。具体而言，提供了一种式I化合物或其可药用盐及其在制备调控EGFR酪氨酸激酶活性或防治EGFR相关疾病中的用途。本发明提供的EGFR抑制剂与现有的抑制剂比较，具有新颖的化学结构。本发明EGFR抑制剂对EGFR‑Del19/T790M/C797S激酶有着很好的抑制作用。本发明EGFR抑制剂对KC‑0122:Ba/F3^{EGFR‑L858R/T790M/C797S}三突变细胞系和KC‑0116:Ba/F3^{EGFR‑Del19/T790M/C797S}三突变细胞系的细胞增殖有很好的抑制作用，对EGFR野生型细胞系A549的抑制作用较弱，选择性好。

技术领域

本发明涉及药物化学领域和药物治疗学领域，内容包括一类EGFR抑制剂及其制备方法；本发明还涉及该类化合物在制备抗癌药物中的应用。

技术背景

发病率和死亡人数最多的肿瘤-肺癌，是无数患者的梦魇，也因此成为了医药研发的焦点，市场的必争之地，期间诞生了众多靶向药物与肿瘤免疫单抗。EGFR抑制剂无疑是靶向药物的代表，患者数目、新药研发进展都是其他药物难以匹及的。

EGFR突变是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的驱动基因，大约17％的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30％以上。

EGFR突变主要发生在18～21号外显子，其中19号外显子的缺失突变(Del19)和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90％，称为EGFR基因的敏感突变。针对于上述EGFR突变研发的第一代EGFR抑制剂(吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼)，采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制，用于治疗携带EGFR-L858R或EGFR-Del19激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，临床有效率60％以上。但是，大部分NSCLC患者用药后，会在6-12月内出现获得性耐药，T790M突变是耐药的主要原因，约占60％。由于突变后的甲硫氨酸(Met790)体积较大，第一代EGFR抑制剂中芳胺基与Met790空间位阻较大，导致结合力大大下降。同时，这种突变却增加了ATP与EGFR的结合力，使第一代可逆性的ATP竞争性抑制剂的的抗癌效果大大下降。

为了克服T790M耐药，研究人员开发了第二代EGFR抑制剂，如阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)和来那替尼(Neratinib)等。其中，阿法替尼已于2013年被FDA批准上市，用于治疗携带EGFR-T790M耐药突变的NSCLC患者。第二代抑制剂通过共价不可逆结合，在一定程度上克服了T790M耐药的问题。但是，第二代抑制剂选择性较差，对野生型的EGFR(EGFR-WT)也表现出较强的抑制活性，最大耐受剂量较低，治疗窗口窄，因此临床使用受限。

为了克服第二代EGFR-TKIs选择性差的问题，以奥希替尼(Osimertinib)为代表的第三代EGFR抑制剂被成功开发，在克服T790M耐药的同时提高了对EGFR-WT的选择性，提高了临床使用的安全性，取得了巨大成功。但是，第三代抑制剂已有近30个进入临床，研发同质化严重。尽管第三代EGFR抑制剂疗效好、安全性高，但是获得性耐药仍不可避免，在众多耐药机制中，EGFR-C797S突变占比约20％，是主要的耐药机制之一。当C797S突变为反式时，可联合第一代和第三代抑制剂克服耐药。而当C797S突变为顺式时，目前临床无药可用，只能研发第四代EGFR-TKIs来克服。因此，克服C797S耐药具有极大的临床需求。因此，开发高效低毒的第四代EGFR-TKIs已经成为国内外同行的共识，也是NSCLC新药研发的重点和难点。目前，虽有克服C797S耐药的小分子陆续被报道，但是多处于临床前研究阶段，鲜有化合物进入临床试验，更没有上市药物。

研究开发选择性抑制C797S突变，克服临床耐药的第四代EGFR靶向药物具有重大的临床意义和应用前景。

发明内容