[发明专利]枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用

说明书

本发明公开了枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用。本发明采用枸橼酸托法替布治疗免疫相关性肝损伤，重症IRH患者在接受甲强龙0.5‑1mg/kg治疗后肝功能恢复不明显时，加用枸橼酸托法替布片(尚杰)5mg bid治疗，成功使患者的胆红素、肝酶等指标恢复正常，治疗期间患者无明显不良反应，安全性高。本发明首次采用枸橼酸托法替布治疗免疫相关性肝损伤，为临床上对于IRH的治疗提供了新的策略。

技术领域

本发明涉及枸橼酸托法替布在治疗免疫相关性肝损伤中的应用，属于生物医药技术领域。

背景技术

在最近十几年时间里，针对免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用明显改善了晚期恶性肿瘤患者的预后¹。免疫相关肝损伤(IRH)是与使用ICIs相关的主要不良事件之一²，其在接受免疫治疗的患者中的发生率高达16％。糖皮质激素治疗效果不佳时，通常考虑应用免疫抑制剂。但目前临床上用于治疗irAEs(免疫相关不良反应)的免疫抑制剂较少。

IRH是由于ICIs引起免疫系统反应增强而间接导致的肝毒性，所以被公认为一种新型的药物相关性肝损伤^3,4。IRH是一个排除性诊断。首选需要排除的是原发疾病出现肝脏转移或肝脏转移病灶进展。然后需要排除病毒性肝炎(viral hepatitis A,B,C and E)，其他病毒性感染(巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒)，酒精相关肝病，非酒精性脂肪肝、血栓形成、肝转移、缺血性肝炎、败血症和自身免疫性肝炎⁵。当AST升高而ALT或碱性磷酸酶或胆红素不高时，心肌炎和肌炎也应该在鉴别诊断中⁶。IRH患者一般无特征性临床表现，只有非特异性症状，如发热、疲乏、食欲下降等。胆红素升高可出现皮肤巩膜黄染、尿黄等(单纯胆红素升高少见)。罕见情况下以急性肝衰竭起病⁷。 IRH可发生在ICIs用药后的任意时间，通常发生在用药后3个月内⁸。影像学检查是评估肝脏肿瘤有无进展或胆道有无梗阻的重要手段。肝组织活检在IRH的诊断中具有重要的参考价值。对病因不明、肝损伤较重、病情进展较快、治疗效果欠佳的患者，条件允许的情况下应尽早完善肝组织活检。IRC患者肝穿刺病理表现主要为急性肝炎伴小叶炎症、嗜酸性小体和小叶中央坏死⁹。

目前各大指南关于IRH的治疗的观点基本一致：肝损伤1级患者可继续免疫治疗，定期监测肝功能；肝损伤2级患者应暂停ICIs的治疗，增加肝功能监测频率，若肝功能恶化，考虑糖皮质激素(相当于泼尼松0.5～1.0mg/kg)治疗；肝损伤3/4级的患者永久停用ICIs，并使用糖皮质激素(相当于泼尼松1.0～2.0 mg/kg)治疗，如3d后肝功能无改善，应加用吗替麦考酚酯。因存在潜在的肝脏毒性，不推荐使用英夫利昔单抗^10,11。应该强调的是，及时加用免疫抑制剂治疗对于激素难治性IRH是非常必要的，否则很可能在激素减量过程中出现病情反复。此外，血浆置换、人免疫球蛋白等治疗也很有帮助。

通常来说，3级及以上IRH患者使用糖皮质激素后肝功能可完全恢复正常，但在激素逐渐减量期间容易出现肝炎复发⁸，且有较小比例的患者是糖皮质激素难治的¹²，需要额外的免疫抑制剂^13,14。Miller等人的统计数据中，在433例发生任何级别IRH的癌症患者中，67例需要使用糖皮质激素，10例糖皮质激素减量后IRH复发，2例需要霉酸酚酯¹⁵；在CheungV等人的研究中，21例IRH患者中有3例需要使用类固醇和霉酸酚酯以外的三线免疫抑制¹⁶。

目前对于类固醇激素难治性的IRH尚无统一治疗方案，被大多数人认可的做法是在观察到类固醇激素治疗效果不佳时，尽早加用免疫抑制剂治疗。有少数关于托珠单抗^17,18、他克莫司¹⁹、霉酚酸酯²⁰成功治疗该类患者的病例报道。