[发明专利]一类URAT1抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一类URAT1抑制剂及其制备方法与在制备抑制URAT1的药物中的用途，所述的URAT1抑制剂结构式如式I所示，本发明提供的式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐，是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，可以通过促进尿酸从体内排泄并减少血清尿酸来治疗高尿酸血症和痛风，对尿酸转运蛋白1具有很好的抑制效果，且在动物体内表现出高效降低尿酸且低毒性的效果。

技术领域

本发明具体涉及一类URAT1抑制剂及其制备方法与在高尿酸血症和痛风治疗上的用途。

背景技术

尿酸是内源性和膳食嘌呤代谢的最终产物，尿酸在血液中作为抗氧化剂存在，由于人体内缺乏降解尿酸的尿酸酶，尿酸主要通过肾脏和肠道排出体外，其中肾脏是尿酸排泄的主要途径，余下经粪便排泄。尿酸生成过多、排泄不足或两者并存的情况都会导致高尿酸血症，高尿酸血症是指血液中的尿酸浓度超出正常范围一种机体状态，一般男性超过417μmol/L，女性超过357μmol/L，研究表明90％是因为尿酸排泄减少所致。近年来，随着人们生活水平的提高，高尿酸血症患病率有明显上升，2009年上海地区高尿酸血症患病率为10.0％；北京市1120例受试者高尿酸血症患病率为17.86％；广州地区患病率居全国首位，男性27.9％，女性12.4％，总患病率高达21.81％。

高尿酸血症最终可能会导致炎症、变形结节形成、严重疼痛间歇发作和肾脏疾病，所以过去常把高尿酸血症与痛风和肾脏疾病的发病相联系，认为高尿酸血症是痛风及肾脏疾病发病过程中的一个阶段。现代研究表明，高尿酸血症不仅与痛风和肾脏疾病相关，还与心血管疾病、糖尿病、代谢综合征、高脂血症等疾病的发生发展关系密切，已经成为这些疾病的独立危险因素。目前，高尿酸血症、痛风和糖尿病一样已成为严重威胁人类健康的代谢性疾病，联合国将其列为21世纪20大顽症之一。

降低血尿酸水平的药物包括：抑制尿酸生成的酶抑制剂，如别嘌呤醇、非布司他和硫嘌呤醇等黄嘌呤氧化酶抑制剂；促进尿液中尿酸排泄的药物，如丙磺舒、苯溴马隆和Lesinuard等；迅速降低血尿酸的尿酸分解剂，如Pegloticase等聚乙二醇重组尿酸酶；用于痛风急性发作控制的消炎止痛药物，如秋水仙碱和非甾体抗炎药物(NSAID)等。据统计，治疗高尿酸血症/痛风药物主要分布在前两者，分别为抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶XO抑制剂和尿酸转运蛋白URAT1抑制剂。其中，有关别嘌醇的严重药物超敏反应和非布司他的心脏毒性风险对黄嘌呤氧化酶XO抑制剂发展产生了巨大不利影响。从靶点安全性或产品临床试验药效出发，URAT1抑制剂成为目前该领域新药开发唯一突破点，尿酸转运体1(Uratetransporter 1,URAT1)是重要尿酸转运体，尿酸在近端肾小管的重吸收大部分依靠URAT1完成，URAT1不受膜电压和细胞内外pH值的影响，抑制URAT1就会抑制肾脏中尿酸的重吸收、增加尿液中尿酸的排泄，进而达到降低血尿酸和控制痛风发作的目的。相较于别嘌醇和非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂，URAT1抑制剂的作用机制更加合理，因为只有10％患者存在尿酸生成过多，其余90％患者均有不同程度的肾脏排泄不足。但目前上市药物都存在各自风险，其中，丙磺舒能引发肾绞痛和肾功能损害；苯溴马隆发生过肝脏损伤甚至肝衰竭，在一些国家已经陆续撤市；Lesinuard被FDA发布肾衰黑框警告，已于2019年退市。

综上所述，现有药物相关不可忽略的不良反应逐渐超过现有治疗益处，为了满足未来临床需求，迫切需要研发新型高效、低毒URAT1抑制剂。

发明内容

本发明提供了一种新型结构URAT1抑制剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，并表现出优异的降血清尿酸浓度，治疗高尿酸血症和痛风的作用。

本发明的目的可以通过以下方案达到：

一类式I所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物形式，及其药学上可接受的盐：

其中：