[发明专利]载脂蛋白C3（APOC3）iRNA组合物及其使用方法

权利要求书

1.一种用于抑制细胞中载脂蛋白C3(APOC3)的表达的双链RNAi试剂，其中所述双链RNAi试剂包含形成一个双链区的一条有义链和一条反义链，其中所述有义链包含来自核苷酸序列5’-AAGGGACAGUAUUCUCAGUGC-3’(SEQ ID NO:125)的至少17个连续的核苷酸，并且其中所述反义链包含来自核苷酸序列5’-GCACUGAGAAUACUGUCCCUUUU-3’(SEQ ID NO:228)的至少18个连续的核苷酸，

其中所述有义链的所有核苷酸和所述反义链的所有核苷酸均是修饰的核苷酸；

其中所述有义链包含至少2个2’-氟修饰的核苷酸、至少7个2’-O-甲基修饰的核苷酸，和至少2个硫代磷酸酯核苷酸间键联；

其中所述反义链包含至少6个2’-氟修饰的核苷酸、至少10个2’-O-甲基修饰的核苷酸，在该3’-末端处的至少一个硫代磷酸酯核苷酸间键联和在该5’-末端处的至少一个硫代磷酸酯核苷酸间键联；且其中：

在所述有义链上的至少2个2’-O-甲基修饰的核苷酸是从该5’-端计数所述有义链的位置6处或位置8处的2’-O-甲基修饰的腺苷核苷酸；或

所述有义链上的至少一个2’-O-甲基修饰的核苷酸是从该5’-端计数所述有义链的位置12处的2’-O-甲基修饰的尿苷核苷酸；或

所述反义链上的至少3个2’-氟修饰的核苷酸是从该5’-端计数所述反义链的位置2、4和18处的2’-氟修饰的胞苷核苷酸；或

所述反义链上的至少3个2’-O-甲基修饰的核苷酸是从该5’-端计数所述反义链的位置3、7和9处的2’-O-甲基修饰的腺苷核苷酸；或

所述反义链上的至少3个2’-O-甲基修饰的核苷酸是从该5’-端计数所述反义链的位置5、11和21处的2’-O-甲基修饰的尿苷核苷酸；或

所述反义链上的至少3个2’-O-甲基修饰的核苷酸是从该5’-端计数所述反义链的位置13、17和19处的2’-O-甲基修饰的胞苷核苷酸；并且

其中所述有义链被共轭到一个配体上。

2.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中所述有义链包含从该5’-端计数位置9、10、11处的3个2’-氟修饰的核苷酸。

3.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中在所述有义链上的至少2个2’-O-甲基修饰的核苷酸是2’-O-甲基修饰的鸟苷核苷酸。

4.如权利要求3所述的双链RNAi试剂，其中在所述有义链上的2个2’-O-甲基修饰的鸟苷核苷酸中的至少一个是在从5’-端计数位置4处或位置8处。

5.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中所述有义链包含至少一个脱碱基核苷酸。

6.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中所述双链区包含非规范的碱基对。

7.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中每个链的长度是17-30个核苷酸。

8.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中所述RNAi试剂是具有21个核苷酸长度的双端平物。

9.如权利要求1所述的双链RNAi试剂，其中所述配体是通过二价或三价分支接头附接的一种或多种GalNAc衍生物。

10.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的双链RNAi试剂。