[发明专利]咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗肝癌药物中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗肝癌药物中的应用。本发明研究表明，绿原酸分别通过上调GPX4‑ROS‑ETC‑ASNS和下调c‑Myc‑E‑cadherin‑Snail‑N‑Cadherin信号轴活性抑制肝癌细胞增殖与转移，且具有浓度与时间依赖性。虽然绿原酸衍生物作用肝癌的分子机制与此基本一致，但是相对绿原酸，其9种衍生物均表现出更佳的肝癌抑制活性。尤其是，绿原酸甲酯作用肝癌细胞的半抑制浓度显著降低2‑3倍，而对肝细胞的毒副作用更小。综上所述，本发明中绿原酸甲酯以及二咖啡酰奎尼酸和三咖啡酰奎尼酸可用于制备治疗肝癌药物或其辅助成分中的应用，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗肝癌药物中的应用。

背景技术

肝癌(Liver hepatocellular carcinoma,LIHC)的发生机制复杂，加之缺乏有效的早期诊断标志物与治疗方法，致使其发病率与死亡率一直居高不下。据统计，手术切除和肝移植只适用于15％的肝癌患者。化疗虽然能够有效阻止肝癌细胞扩散和病变的速度，从而延长患者生存期。但是，对人体也存在一定的副作用，比如，削弱机体免疫功能以及会使机体正常细胞受到损害[Schirrmacher V.From chemotherapy to biological therapy:Areview of novel concepts to reduce the side effects of systemic cancertreatment(Review).Int J Oncol.2019；54:407-19]。此外，肝癌的高复发率也使得患者的五年生存率仍低于20％。因此，筛选低毒高效治疗肝癌的新药物迫在眉睫。

咖啡酰奎尼酸是一类苯丙素类化合物。由奎尼酸与咖啡酸通过酯键结合组成一系列羧酚酸。其中，3-咖啡酰奎尼酸(中文系统命名法为3-Caffeoylquinic acid,3-CQA；国际系统命名法为5-咖啡酰奎尼酸)是自然界中存在最广的化合物，称为绿原酸(chlorogenicacid,CGA)。研究表明CGA具有抗炎、抗氧化、抗病毒、降糖降脂和抗肿瘤等多种生物活性。CGA是人们饮食中最丰富的多酚类化合物之一。另外，自然界中还存在绿原酸甲酯(Methylchlorogenate,MCGA)、二咖啡酰奎尼酸(Dicaffeoylquinic acid,diCQAs)和三咖啡酰奎尼酸(Tricaffeoylquinic acid,triCQAs)等十多种CGA衍生物。目前也有越来越多文献证明CGA衍生物均具有抗氧化和抗炎活性。比如，3,5-diCQA具有神经保护作用，可以缓解过氧化氢诱导的人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y的死亡。

研究表明，对于酚酸类的化学改性法最常见的手段是对其进行酯化。与此一致，研究发现，MCGA是枇杷叶的主要活性成分，其抗氧化活性显著强于CGA(绿原酸，中文的系统命名法)，是一种很强的NFκB抑制剂，从而据此推测MCGA对多种NFκB依赖的病理状态，比如炎症和肿瘤的发生可能具有潜在治疗效果[Kwon HJ,Kang MJ,Kim HJ,Choi JS,Paik KJ,Chung HY.Inhibition of NFκB by methyl chlorogenate from Eriobotryajaponica.Mol Cells.2000；10:241-6.]。此外，近几年研究表明，3,5-二咖啡酰奎尼酸甲酯(Methyl 3,5-dicaffeoyl quinate,MDQ)也具有抗氧化和细胞保护活性等多种药理作用。然而，由于CGA衍生物在自然界中含量低、价格昂贵而不被人关注。因此，关于系统评价CGA及其衍生物的抗肝癌效果以及全面阐述其分子机制的研究，尚未见文献报道。

综上所述，目前没有咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗肝癌药物中的报道。

发明内容

本发明的目的：提供咖啡酰奎尼酸衍生物在制备治疗肝癌药物中的应用。

咖啡酰奎尼酸衍生物在制备用于治疗肝癌的药物中的应用，所述咖啡酰奎尼酸衍生物具有如下的结构式Ⅰ：