[发明专利]基于标志物的贝伐单抗敏感性的预测产品及其应用

说明书

本发明属于生物医学领域，具体涉及基于标志物的贝伐单抗敏感性的预测产品及其应用。具体地，所述产品包括检测LRRC24、FAM149B1、ZNF714中一个或多个的表达量的试剂，其应用在于预测受试者对贝伐单抗敏感性；优选地，所述受试者是直肠癌患者。

技术领域

本发明属于生物医学领域，具体涉及基于标志物的贝伐单抗敏感性的预测产品及其应用。

背景技术

直肠癌(rectal cancer)是指发生在直肠齿状线以上至直肠、乙状结肠交界处的恶性肿瘤。中国直肠癌发病部位80％以上发生在近肛门处，多能通过直肠指检发现。直肠癌的病因尚不明确，多数直肠癌由腺瘤性息肉演变而来，经历增生、腺瘤、癌变各阶段及相应的染色体改变，癌变涉及多基因参与。虽然其病因未明确，但其相关的高危因素逐渐被认识。

直肠癌的治疗应采取个体化综合治疗的原则，医生会根据患者的身体状态、肿瘤的病理类型、侵犯范围(分期)，有计划地应用多种治疗手段，以期最大程度地根治肿瘤，提高治愈率。直肠癌的全系膜切除(total mesorectal excision，TME)手术最早由英国的Heald提出，目前已经成为直肠癌的标准治疗术式。局部晚期直肠癌(LARC)患者的标准治疗方法是放化疗(CRT)，然后进行全系膜切除手术。通过这种治疗，30％的患者将在治疗结束后5年内死于局部和远处复发。为了克服这个问题，迫切需要加强术前治疗。

贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin，阿瓦斯汀)是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。目前研究表明，IgG1抗体能通过体内、体外检测系统与人血管内皮生长因子(VEGF)结合并阻断贝伐单抗的生物活性。最初贝伐单抗适用于大肠癌的治疗，近年来在直肠癌患者中获得了贝伐单抗抗血管生成的直接证据，抗血管生成药物和CRT的这种组合可能优于单独的个体治疗。但是贝伐单抗对直肠肿瘤的确切作用尚未完全阐明，患者对贝伐单抗的敏感性也难以预测。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种预测直肠癌患者对贝伐单抗敏感性的标志物及其应用。本发明所提供的标志物对于预测直肠癌患者对贝伐单抗的敏感性具有较高的灵敏度和特异性，可作为指导术前治疗方案的新型标志物。

预测方法

一方面本发明提供了检测LRRC24、FAM149B1、ZNF714中一个或多个的表达量的试剂在制备预测受试者对贝伐单抗敏感性的产品中的应用。

所述LRRC24在对贝伐单抗敏感的患者中低表达。

所述FAM149B1在对贝伐单抗敏感的患者中低表达。

所述ZNF714在对贝伐单抗敏感的患者中高表达。

优选地，所述高表达指标志物表达水平大于其在健康对照群体中的表达水平，相对于对照表达水平高至少1.1倍，例如至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2.0倍、2.1倍、2.2倍、2.3倍、2.4倍、2.5倍、2.6倍、2.7倍、2.8倍、2.9倍、3.0倍、3.1倍、3.2倍、3.3倍、3.4倍、3.5倍或更多。

本发明所述“敏感性”，即患者的疾病情况是否可以通过贝伐单抗治疗而得到改善；优选地，达到完全缓解(complete remission，CR)。在进行预测时，只要在施用贝伐单抗前，测量来着受试者的样本中的标志物表达量即可判断。

如本文中所使用的，术语“施用”意指通过本领域中已知的适合于施用治疗性抗体的任何手段对需要此类治疗或医学干预的患者施用贝伐单抗。非限制性施用路径包括通过口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、表面、皮内、鼻内或支气管内(例如通过吸入实现的)路径。