[发明专利]2,2-二取代吲哚啉-3-酮生物碱、其制备方法及其应用

说明书

本发明公开了一种2,2‑二取代吲哚啉‑3‑酮生物碱、制备方法及其应用，属于药物化学领域。所述2,2‑二取代吲哚啉‑3‑酮生物碱结构通式如（1）所示，R¹为氢原子、卤素原子、1‑4个碳的烷基、1‑4四个碳的烷氧基，其位置是在苯环4位至7位单取代；R²为1‑4个碳的烷基或酯基、硅氧基、卤素取代的烷基、苯基、各种取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；R³可以是氢、卤素、1‑4个碳的烷基、1‑4四个碳的烷氧基、1‑4四个碳的烷氧羰基、三氟甲基、苯基，其位置是喹啉环的5‑8位单取代。该类化合物在抗菌方面具有很好的活性，以其为有效成分可以用于制备治疗细菌感染药物。(1)。

技术领域

本发明涉及一种2,2-二取代吲哚啉-3-酮生物碱、其绿色合成制备以及其在抗细菌感染药物制备中的用途，属于药物化学领域。

背景技术

细菌感染是常见的临床疾病，近一二十年来，由于抗生物的过量使用和错误使用导致耐药现象频出并快速传播，特别是多重耐药菌的出现已成为临床抗感染治疗失败的重要原因。随着对粘菌素、达托霉素和碳青霉烯等最新类型的抗菌剂产生耐药菌株的出现，目前，在临床上只能采取多种抗生素联合用药的方式对耐药菌感染进行治疗，但用药剂量和用药数也逐渐增长，因此，开发低毒、高选择性、作用机制新颖的抗细菌感染药物具有重要意义。

含吲哚结构的天然产物碱具有结构类型丰富、药理活性广泛等优点，成为新药研发中先导化合物的重要来源。而存在于多种植物及海洋真菌中的2,2-二取代吲哚啉-3-酮类生物碱拥有抗感染、抗寄生虫、抗肿瘤、抗HIV等多种生物活性而受到药物化学家的广泛关注。[Williams,R.M.；Stocking,E.M.；Sanz-Cervera,J.F.Biosynthesis of PrenylatedAlkaloids Derived from Tryptophan.In Topics in Current Chemistry:Vol.209,Biosynthesis-Terpenes and Alkaloids；Leeper,F.,Vederas,J.C.,Eds.；Springer-Verlag:New York,2000；pp 97-173；A.Asai,S.Nagamura,E.Kobajashi,K.Gomi andH.Saito,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,1215–1220；Deka,B.；Deb,M.L.；Thakuria,R.；Baruah,P.K.Catal.Commun.2018,106,68；Wu,W.；Xiao,M.；Wang,J.；Li,Y.；Xie,Z.Org.Lett.2012,14,1624；Ding,X.；Dong,C.-L.；Guan,Z.；He,Y.-H.Angew.Chem.,Int.Ed.2019,58,118；CN110229152A]目前，制备2,2-二取代吲哚啉-3-酮衍生物的传统方法主要有氧化2,3-二取代吲哚重排反应[E.Schendera,S.Lerch,T.Von Drathen,L.N.Unkel and M.Brasholz,Eur.J.Org.Chem.,2017,3134–3138]、环化反应[W.Fu andQ.Song,Org.Lett.,2018,20,393–396]、以及对吲哚啉-3-酮亲核加成[Li,J.S.；Liu,Y.J.；Zhang,G.W.；Ma,J.A.Org.Lett.2017,19,6364-6367]。近年来，对吲哚底物进行氧化去芳构化-亲核加成成为构建此类结构的新策略，然而，目前已报道的新策略有如下不足：要用到有毒的氮-氧化物及其盐、昂贵的光催化剂或具有危险性的过氧化物作为氧化剂，同时其亲核试剂也都是传统的负电子芳烃、酮、醛或者相对昂贵的硼化合物，使其工业化应用受到限制。[Z.Deng,X.Peng,P.Huang,L.Jiang,D.Ye andL.Liu,Org.Biomol.Chem.,2017,15,442–448；H.Huang,J.Cai,X.Ji,F.Xiao,Y.Chen and G.Deng,Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,307–311；X.Jiang,B.Zhu,K.Lin,G.Wang,W.Su and C.Yu,Org.Biomol.Chem.,2019,17,2199–2203；X.Ding,C.Dong,Z.Guan and Y.He,Angew.Chem.,Int.Ed.,2019,58,118–124]目前还需研发新的2,2-二取代吲哚啉-3-酮类化合物，才能满足市场需求。