[发明专利]雄激素受体突变体ARv33及其在前列腺癌药物开发中的应用

说明书

本发明公开了一种雄激素受体突变基因ARv33及其用途，与野生型雄激素受体(AR)基因相比，所述雄激素受体突变基因ARv33具有一个连续重复的第3号外显子；所述雄激素受体突变基因ARv33在(1)或(2)的应用：(1)作为靶点在制备用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的应用，所述用药敏感性为与雄激素受体相关的药物的敏感性；(2)作为靶点在筛选药物中的应用，所述药物为抑制雄激素受体的抗雄药物。

技术领域

本发明属于动物细胞基因领域，涉及人体变异基因，具体涉及雄激素受体突变基因ARv33及其在前列腺癌药物开发中的应用。

背景技术

前列腺癌是一种常见的男性肿瘤。研究发现雄激素受体(androgen receptor，AR)在原发性和转移性前列腺癌的发展过程中发挥关键作用。雄激素剥夺疗法(ADT)通过减少雄激素生成达到抑制AR信号通路的目的，是临床上治疗前列腺癌的标准疗法。但是，多数患者最终将发展到去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段。近年来，业界新开发治疗CRPC的抗雄激素受体药物恩杂鲁胺(enzalutamide，Enz)能够更好的阻断雄激素与AR的结合，提高晚期患者生存期。然而，经过一段时间治疗后，患者不可避免会出现Enz耐药，导致治疗失败。研究者提出了几种解释这一现象的机制。但目前仅有AR的一种剪接突变(ARv7)得到确切的临床证据支持。临床研究发现，接受Enz治疗的CRPC患者具有更高的ARv7表达水平，ARv7变异体因为缺少配体结合域导致Enz耐药。但这一理论不足以解释所有CRPC患者Enz耐药现象，因为仅有30％的Enz耐药患者体内出现了ARv7变异，甚至部分ARv7阴性患者也出现了Enz耐药。有一些研究者认为其他类型的AR突变体如AR-F876、ARv9也与Enz耐药的发生有关。不过Enz耐药的完整发生机制还不清楚。

本申请的发明人偶然发现了一种AR的新型突变体，这种突变体的编码基因多出了一个重复的外显子3，故将其命名为ARv33突变体。研究发现其与Enz耐药的发生有关。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供雄激素受体突变基因ARv33。其技术方案如下：

一种雄激素受体突变基因ARv33，其关键在于，与野生型雄激素受体(AR)基因相比，所述雄激素受体突变基因ARv33具有一个连续重复的第3号外显子。

上述ARv33基因的编码序列如SEQ ID NO:1所示。

本发明的目的之二在于提供雄激素受体突变基因ARv33在与前列腺癌相关药物检测中的应用。其技术方案如下：

如上所述的雄激素受体突变基因ARv33在(1)或(2)的应用：(1)作为检测靶点在制备用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的应用，所述用药敏感性为与雄激素受体相关的药物的敏感性；(2)作为靶点在筛选药物中的应用，所述药物为抑制雄激素受体的抗雄药物。

所述(1)的应用中，所述用药敏感性指受试者对恩杂鲁胺(enzalutamide)的敏感性；所述(2)的应用中，所述药物为治疗去势抵抗性前列腺癌的药物。

本发明的目的之三在于提供一种突变型雄激素受体。其技术方案如下：

一种突变型雄激素受体，由如上所述的雄激素受体突变基因ARv33编码。

如上所述的突变型雄激素受体的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示。

本发明的目的之四在于提供ARv33型雄激素受体的用途。其技术方案如下：

如上所述的突变型雄激素受体在(3)或(4)的应用：(3)作为靶点在制备用于预测受试者用药敏感性的检测试剂中的应用，所述用药敏感性为与雄激素受体相关的药物的敏感性；(4)作为靶点在筛选药物中的应用，所述药物为抑制雄激素受体的抗雄药物。