[发明专利]磺胺嘧啶类衍生物及其在抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及磺胺嘧啶类衍生物和制备方法，及其作为PD1/PDL1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。本发明的提供一种通式(I)所示的新型磺胺嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。本发明通过实验显示，本课题组合成的新型磺胺嘧啶类衍生物具有开发抗肿瘤药物的前景。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，尤其涉及磺胺嘧啶类衍生物和制备方法，及其作为PD1/PD-L1抑制剂在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

据统计，肺癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，因为它的存活率很低。非小细胞肺癌占肺癌的85％，肺腺癌是NSCLC最常见的组织学类型。传统的治疗方法对患者的选择仍然有限，最近，免疫疗法因其卓越的疗效而出现并流行起来。PD1/PDL1免疫检查点抑制剂已被开发并应用于非小细胞肺癌的治疗。PD1由活化的T细胞、B淋巴细胞和自然杀伤细胞表达，PDL1为PD1配体。PDL1在局部肿瘤环境中由T淋巴细胞、上皮细胞、内皮细胞、肿瘤细胞和其他细胞表达。PD1和PDL1相互作用抑制T细胞活化并帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。

目前，已被用于治疗NSCLC的PD1/PD-L1免疫检查点抑制剂包括nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab和duvalumab。一项研究显示，与传统化疗相比，pembrolizumab单抗作为一线疗法显著提高了局部晚期或转移性非小细胞肺癌的总存活率，当PDL1TPS≥为1％时，不会使表皮生长因子受体或碱性磷酸酶的改变变得敏感。Pembrolizumab单抗治疗无驱动基因突变、PDL1高表达的非小细胞肺癌患者目前被推荐为一线治疗方案。

综上所述，研究新型的特异性更强的PD1/PD-L1抑制剂，对肿瘤药物患者的临床免疫治疗意义重大。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种磺胺嘧啶类衍生物；以及该衍生物的制备方法和其作为PD1/PD-L1抑制剂在抗肿瘤免疫治疗药物中的应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明的提供一种通式(I)所示的磺胺嘧啶类衍生物，及其几何异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药；

所述R₁或R₂选自氢、卤素、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆环烷基、烯烃基、炔烃基或芳香基。

所述R₃选自氢、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基中单个或多个取代。

本发明通式(I)所示的磺胺嘧啶类衍生物类衍生物，选自：

本发明所述的“烷基”是指直链或支链的烷基，其中C₁-C₆基团是指该部分中具有1-6个碳原子，即基团包含1、2、3、4、5或6个碳原子。

本发明所述的“烷氧基”是指烷基醚基烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。

本发明所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法进行合成，由相应的起始原料4-取代苯基苯甲醛与取代的磺胺嘧啶发生还原胺化反应得到目标化合物。合成路线1如下。

本发明所述的磺胺嘧啶类衍生物可以作为PD1/PD-L1抑制剂，作为肿瘤患者的临床免疫治疗药物。

具体实施方式