[发明专利]N-异丁酰鸟苷的制备方法

说明书

本发明提供了N‑异丁酰鸟苷的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：S1：异丁酰氯合成：向反应器中加入氯化亚砜，再在恒压滴定漏斗中加入异丁酸，氯化亚砜与异丁酸配比为1.2：1，并进行搅拌→S2：鸟苷合成→S3：N‑异丁酰鸟苷合成。本发明在异丁酰氯合成时，优化氯化亚砜与异丁酸的配比，当氯化亚砜与异丁酸配比为1.2∶1时，合成的异丁酰氯收率为75.7％，并在异丁酰氯与甲基脱氧鸟嘌呤核苷合成时通过三次反应制备得到N‑异丁酰鸟苷，该制备方法通过优化异丁酰氯的合成配比，且对异丁酰氯与甲基脱氧鸟嘌呤核苷多次反应制成N‑异丁酰鸟苷，产品的质量高，收率高。

技术领域

本发明涉及N-异丁酰鸟苷制备技术领域，尤其涉及N-异丁酰鸟苷的制备方法。

背景技术

N-异丁酰鸟苷外观为白色结晶，N-异丁酰鸟苷主要用作医药中间体试剂，存放时位于密封容器内，并放在阴凉，干燥处，储存的地方必须远离氧化剂，避光保存，远离热源，常温常压下稳定，远离氧化剂。

现有技术存在以下不足：N-异丁酰鸟苷主要通过异丁酰氯与甲基脱氧鸟嘌呤核苷合成制备，但在异丁酰氯合成时，对异丁酰氯的合成材料无配比优化处理，且异丁酰氯与甲基脱氧鸟嘌呤核苷的反应次数少，从而导致产品的整体收率底，降低产品质量。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了N-异丁酰鸟苷的制备方法。

本发明通过以下技术手段实现解决上述技术问题的：N-异丁酰鸟苷的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

S1：异丁酰氯合成

向一个带有搅拌器、恒压滴定液漏斗、球形冷凝器及温度计的1000mL反应器中，加入1084g(9.1mol)氯化亚砜，再在恒压滴定漏斗中加入704g(8mol)异丁酸，打开球形冷凝的上水阀，并开始不断搅拌，再搅拌下滴加异丁酸，氯化亚砜和异丁酸在一定温度下反应，反应产生的尾气经冷凝后排出HCl、SO2，异丁酸滴加完毕，继续搅拌升温至80℃，熟化40min，并对反应液上塔精馏，拔出温度t＜90℃的前馏分后，继续精馏，切取温度为90℃≤t≤92℃的馏分，即为合成的异丁酰氯；

优选的，合成异丁酰氯的分子式为分子量为106.551，密度为1.0±0.1g/cm3，沸点为90.9±8.0℃at760mmHg，熔点为-90℃，摩尔折射率为25.41，摩尔体积为103.4cm3/mol，等张比容为232.1K，表面张力为25.3dyne/cm，极化率为10.07cm³；

优选的，异丁酰氯液体合成后通过磨砂口玻璃瓶、螺纹口玻璃瓶、安瓿瓶、铁盖压口玻璃瓶、塑料瓶或金属桶存放；

优选的，改变氯化亚砜与异丁酸的物料配比，产品收率也要发生改变，氯化亚砜：异丁酸从1.0∶1开始，当两者配比增加时，产品收率也开始增加，当配比为1.2∶1时，产品收率最高为75.7％，再增加物料配比，产品收率下降，因此在氯化亚砜与异丁酸物料配比到达1.2∶1时，产品收率最高，达到75.7％。

S2：鸟苷合成

将鸟嘌呤与核糖环放入搅拌器混合后，鸟嘌呤与核糖环通过β-N9-配糖键相连得到鸟苷；

优选的，鸟嘌呤通过以下步骤制备：

(1)在带有蒸馏装置的100ml双口圆底烧瓶中，加入6g氢氧化钾，用10ml水溶解，水浴温度保持在60～70℃，在搅拌下加入35ml甲基溶纤剂，使其混合均匀，然后向此溶液中滴加含有5.25gN-甲基-N-亚硝基对甲苯磺酰胺的乙醚溶液35ml，溶液保持回流状态，接收器用冰浴冷却，馏出液即为重氮甲烷乙醚溶液；

(2)将0.25g2'-脱氧核苷溶于75ml甲醇，保持0℃，然后加入重氮甲烷乙醚溶液，继续维持0℃，反应2h，滤出白色沉淀，用少量甲醇洗涤两次，用甲醇和水(4:1v/v)重结晶，得到N7-甲基脱氧核苷，无色针状结晶；