[发明专利]一种甲氧氯普胺双氯新杂质和用途

说明书

本发明首次公开了一种甲氧氯普胺双氯新杂质，且制备得到的甲氧氯普胺双氯新杂质纯度大于99%，可以作为对照品用于甲氧氯普胺的质量研究，该杂质在甲氧氯普胺或其盐的原料药、制剂有关物质检测时作为杂质对照品，实现了对甲氧氯普胺更为严格的质量控制。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种甲氧氯普胺双氯新杂质和用途。

背景技术

甲氧氯普胺，又名氯普胺，英文名为metoclopramide，分子式是C₁₄H₂₂ClN₃O₂，分子量为299.7964，CAS登记号为364-62-5，白色至淡黄色结晶性粉末，有强大的中枢性镇吐作用。

甲氧氯普胺可用于因脑部肿瘤手术、肿瘤的放疗及化疗、脑外伤后遗症、急性颅脑损伤以及药物所引起的呕吐。对于胃胀气性消化不良、食欲不振、嗳气、恶心、呕吐也有较好的疗效，也可用于海空作业引起的呕吐及晕车(船)。除此之外，甲氧氯普胺亦可减轻钡餐检查时的恶心、呕吐反应，促进钡剂通过；或十二指肠插管前服用，有助于顺利插管；或用于胆道疾病和慢性胰腺炎的辅助治疗。

申请人采用的甲氧氯普胺原料药合成路线如下：

在合成过程中发现有未知的杂质，通过对IM2物料的结晶和母液分离富集，得到一个全新的杂质，如式I所示。

在新药研发过程中，药物的杂质含量将直接影响到药物的疗效和毒副作用，因此控制杂质限度、提高纯度对于保证药物的安全性、有效性和质量可控性至关重要。故本发明对甲氧氯普胺的新杂质作了进一步的结构确证，也开发了合适的检测方法并制定杂质限度，以便实现对药物更严格的质量控制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种甲氧氯普胺双氯新杂质，其结构如式Ⅰ所示：

发明人推测，上述杂质应当是在原料药合成路线中，通过氯代反应制备化合物SM1步骤中，发生了双氯代反应；后续又继续发生酯水解、缩合酰化反应得到；

本发明的第二方面提供了一种式I化合物在甲氧氯普胺或其盐的原料药、制剂有关物质检测时作为杂质对照品的用途。

本发明的第三方面提供了一种上述甲氧氯普胺双氯新杂质的检测方法，其色谱条件为：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；用磷酸盐缓冲液为流动相A，用乙腈为流动相B，优选用 0.050mol/L磷酸二氢钾溶液(加入0.2ml N,N-二甲基辛胺，用磷酸调节pH至4.0)为流动相 A；梯度洗脱；流速1ml/min；检测波长275nm；柱温为35℃。

进一步的，所述梯度洗脱程序如下：