[发明专利]一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，以取代苯硼酸,2‑溴丙烯酸乙酯为原料,以THF和水为溶剂，K₂CO₃以及催化剂Pd(OAc)₂的条件下,氮气保护反应，纯化得到的中间产物溶解于甲醇溶剂中，催化加氢，室温下反应，经过滤，溶剂旋干，即可。本发明羰基α位单甲基取代化合物的合成方法可以方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和。后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法。

背景技术

羰基α位单甲基取代化合物是一种常见的药物分子片段，广泛用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等；也可用于软组织病(如扭伤及劳损)以及轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)的对症治疗。传统的文献合成方法(Journal ofOrganicChemistry,1984,vol.49,#11,p.2043-2045)如下：

在实际运用中存在以下几个弊端：

1.需要使用易燃的金属试剂NaHMDS；

2.反应需要在低温下进行(-78℃)；

3.反应需要用到剧毒品碘甲烷；

4.反应过程中残留的原料以及上两个甲基的副产物会对最终的分离纯化造成很大的难度。

因此，开发一个更安全，操作，纯化更简单的方法十分的必要。

发明内容

本发明的目的，就是为了解决上述问题而提供了一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，参与反应的试剂毒性小，反应条件温和，后处理简单、安全。产品质量好，适合放大生产。

本发明的目的是这样实现的一种羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，以1.0eq的取代苯硼酸,1.2eq的2-溴丙烯酸乙酯为原料,以THF和水为溶剂，3.0eq的K₂CO₃以及催化剂0.02eq的Pd(OAc)₂的条件下,惰性气体保护，50-80℃下反应8-16小时，纯化得到中间产物，该中间产物化学式如下：

将1.0eq的中间产物溶解于催化加氢溶剂中，催化加氢，室温下反应3-16小时，即可。

上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中反应式如下：

上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中经催化加氢反应的产物经过滤，溶剂旋干，直接定量得到羰基α位单甲基取代化合物。

上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中羰基α位单甲基取代化合物为无色液体。

上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中催化加氢溶剂为甲醇。

上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中溶剂THF和水的体积比为10：1。

上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中惰性气体为氮气。

上述的羰基α位单甲基取代化合物的合成方法中间产物的制备反应温度为55℃，反应时间为16小时，中间产物的加氢反应时间为16小时。

本发明羰基α位单甲基取代化合物的合成方法，可以方便地得到目标化合物，且参与反应的试剂毒性小，反应条件温和。后处理简单、安全，产品质量好，适合放大生产。

具体实施方式

下面将结合实施例，对本发明作进一步说明。