[发明专利]半胱氨酸工程化抗体的结合物

权利要求书

1.一种抗体-细胞毒性剂结合物，所述抗体-细胞毒性剂结合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

Ab为在所述抗体的重链的EU/OU编号位置442处具有半胱氨酸残基的抗体，并且经由所述半胱氨酸残基的硫醇基S₄₄₂共价连接于连接部分J_CB’；

D为共价连接于接头L的细胞毒性剂，所述接头共价连接于J_CB’；并且

w为1或2。

2.如权利要求1所述的结合物，其中位置442处的所述半胱氨酸残基是重组引入所述Ab中。

3.如权利要求1或2所述的结合物，其中：

J_CB’为

s1为共价连接于所述半胱氨酸残基的位点，并且s2为共价连接于所述基团L的位点；并且

R^a、R^b、R^c以及R^e在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基。

4.如权利要求1或2所述的结合物，其中：

J_CB’为

s1为共价连接于所述半胱氨酸残基的位点，并且s2为共价连接于所述基团L的位点；并且

R^a、R^b、R^c以及R^e在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基。

5.如权利要求3或4所述的结合物，其中R^a、R^b、R^c以及R^e各自为H。

6.如权利要求1所述的结合物，其中J_CB’为

7.如权利要求1至6中任一项所述的结合物，其中-L-由以下结构式表示：

其中：

s3为共价连接于J_CB’的位点，并且s4为共价连接于D的位点；

E为-(CR₁₀R₁₁)_q-、环烷基或环烷基烷基；

Z不存在、为-SO₂NR₉-、-NR₉SO₂-、-C(＝O)-NR₉-、-NR₉-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NR₉-(CH₂CH₂O)_p-、-NR₉-C(＝O)-(CH₂CH₂O)_p-、-(OCH₂CH₂)_p-C(＝O)NR₉-或-(OCH₂CH₂)_p-NR₉-C(＝O)-；

p为1至24的整数；

Q为H、带电荷取代基或可电离基团；

R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂以及R₁₃在每次出现时独立地为H或任选取代的烷基；并且

q和r在每次出现时独立地为0与10之间的整数。

8.如权利要求7所述的结合物，其中E为-(CR₁₀R₁₁)_q-。

9.如权利要求7所述的结合物，其中E为