[发明专利]用于治疗或者预防血液癌症的化合物和方法

说明书

本发明包括用DHODH抑制剂如6‑氟‑2‑(2’‑氟‑[1,1’‑联苯]‑4‑基)‑3‑甲基喹啉‑4‑甲酸治疗跨越一系列遗传亚型的急性髓性白血病患者的方法。

本申请是基于申请日为2016年8月29日，申请号为201680062224.2(PCT/EP2016/070320)，发明名称为：“用于治疗或者预防血液癌症的化合物和方法”的专利申请的分案申请。

背景技术

急性髓性白血病(AML)又称急性髓细胞性白血病或急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)，是一种血细胞髓样系的癌症，其特征在于异常白细胞的快速生长，其在骨髓中积累并干扰正常血细胞生成。AML是影响成人的最常见的急性白血病，并且其发病率随着年龄增加而增加。虽然AML是一种相对罕见的疾病(约占美国癌症死亡的1.2％)，但其发病率预计会随着人口老龄化而增加。

AML的症状是由白血病细胞替代正常骨髓引起的，这导致红细胞，血小板和正常白细胞的减少。这些症状包括疲劳，气短，易瘀伤和出血，以及感染风险增加。已经确定了几种危险因素和染色体异常，但目前尚不清楚AML的具体原因。作为一种急性白血病，AML进展迅速，如果不予治疗，在数周或数月内通常会致命。

AML有几种亚型，不同亚型的治疗和预后有所不同。五年存活率仅为25％，复发率为33-78％不等，具体取决于亚型。AML首先用旨在诱导缓解的化学疗法治疗，并且患者可继续接受额外的化疗或造血干细胞移植。

标准护理化疗是阿糖胞苷与蒽环类抗生素的组合，其在过去40年中保持不变。鉴于上述25％的存活率，这清楚地表明需要新的疗法。

对于10％诊断患有急性早幼粒细胞性白血病(APL)的患者子集，一种方法在AML中取得有限的成功，包括用小分子如全反式视黄酸(ATRA)和三氧化二砷治疗受试者，所述小分子触发白血病AML细胞的分化。ATRA和三氧化二砷克服视黄酸受体α(RARα)融合癌蛋白施加的分化停滞，并且治疗的白血病早幼粒细胞终末分化为成熟的嗜中性粒细胞。与传统的细胞毒性化疗相比，患者对这些小分子的耐受性非常好。此外，将ATRA纳入治疗方案本身，将急性早幼粒细胞性白血病(APL)患者的总体存活率从20％提高到75％。不幸的是，对于更大部分的非APL急性髓性白血病，分化疗法并不存在，其中标准的护理导致仅25％的总体存活率。

哺乳动物同源盒转录因子有助于谱系特异性造血分化，并且在正常造血过程中它们的表达受到严格调控。更具体地说，HoxA9在正常血细胞生成和白血病发生中具有重要作用。尽管对早期造血作用至关重要，但随着细胞成熟，HoxA基因簇的表达通常下调。HoxA基因簇成员的持续表达和不恰当表达发生在大多数急性髓性白血病中。HoxA9作为融合蛋白NUP98-HoxA9的一个伴侣直接参与人类白血病。在人类AML分析中，HoxA9表达水平与不良预后核型相关并与生存负相关。此外，在CML患者中，相对较高水平的HoxA9表达与从慢性期转变为加速期和爆发期相关。HoxA9对表达与混合谱系白血病(MLL)基因有关的融合癌蛋白的淋巴和骨髓白血病的小亚群至关重要。携带MLL重排的白血病是AML特别不良预后亚组，并依赖于HoxA9用于增殖和存活。总体而言，这表明通过与NUP98融合和/或HoxA9表达的不适当维持，HoxA9失调是在髓样白血病分化停滞中的常见机制。

在现有技术中需要鉴别化合物，该化合物可用于治疗或者预防在需要的受试者中的血液癌症，例如但不限于急性髓性白血病(AML)、急性早幼粒细胞性白血病(APL)、骨髓增生异常综合征(MDS)、混合性白血病(MLL)和/或慢性髓性白血病(CML)。本发明满足了这种需要。

发明内容

如下所述，本发明总体上提供了化合物，其可用于治疗或者预防在需要的受试者中的一些类型的血液癌症。在一些实施方案中，本发明化合物克服罹患血液癌症的受试者中的分化停滞。