[发明专利]戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂的应用

说明书

本发明涉及戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂在癌症治疗中的应用。本发明首次发现戈氏梭菌联合低剂量肿瘤血管生成抑制剂降低肿瘤中M2样巨噬细胞、MDSC等浸润，并减少肿瘤中TGFβ数量，降低了TME中抗肿瘤免疫响应的抑制作用。同时联合低剂量肿瘤血管生成抑制剂可促进CD8⁺、CD3⁺T、F4/80⁺等免疫细胞向肿瘤浸润，改善肿瘤中免疫微环境，增强抗肿瘤疗效。本发明可应用于晚期恶性实体肿瘤类型，戈氏梭菌联合低剂量艾坦通过降低TME中抗肿瘤免疫响应抑制作用，使TME由免疫抑制转变为免疫激活状态，实现高效抗肿瘤。

技术领域

本发明涉及戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂的应用，特别涉及利用戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂解除肿瘤免疫抑制性微环境，改善肿瘤微环境增强治疗肿瘤效果的应用，属于肿瘤学技术领域。

背景技术

肿瘤微环境(Tumor microenvironment,TME)是在肿瘤生长过程中，由肿瘤细胞、基质细胞和细胞外基质以及浸润在其中的生物分子等共同构成局部稳态环境。TME为肿瘤发生、发展、侵袭等提供了必要物质基础，调控肿瘤转移、复发等多种生物学行为。同时TME增加肿瘤耐药性和耐辐射性，降低治疗效果。TME内的免疫调节在肿瘤发生发展中具有重要功能，其可通过多种机制，形成肿瘤局部免疫抑制。而这对于肿瘤的增殖、侵袭及新生血管的形成具有重要影响，如何调控TME免疫治疗策略，重塑积极的免疫微环境是抗肿瘤治疗的重点和难点。

恶性肿瘤通过多种机制逃避宿主免疫监视，包括淋巴细胞浸润受损、通过缺氧上调免疫检查点蛋白表达、募集Treg，以及建立免疫抑制性肿瘤微环境，该微环境损害常驻和转运免疫效应细胞的功能。浸润到肿瘤微环境的髓样细胞在肿瘤微环境中能够调控肿瘤细胞的免疫逃逸、肿瘤转移等肿瘤发展的关键环节。

实体瘤通常浸润大量免疫抑制剂，如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、髓源性抑制细胞(MDSC)和调节性T细胞(Treg)。在TME的免疫反应中TGFβ发挥重要作用，具有促进抗肿瘤免疫抑制的作用，且TGFβ被认为对抗血管生成治疗产生耐药性。

乏氧或氧含量低是实体肿瘤典型特征，实体肿瘤的缺氧可通过HIF1α激活直接上调MDSC、树突状细胞和肿瘤细胞的免疫检查点蛋白PD-L1的表达，以帮助免疫抑制和逃避。同时，肿瘤缺氧还可通过诱导促迁移蛋白(如SDF1A和HGF)和促侵袭性细胞外基质分子的产生，增加肿瘤细胞的侵袭潜能。缺氧也增强了肿瘤对放化疗的抵抗力。

戈氏梭菌为专性厌氧菌，仅可在肿瘤乏氧或坏死区中特异性萌发和大量增殖，有效而不加区分溶解肿瘤组织，破坏TME。戈氏梭菌溶瘤后，改变TME免疫原性，调节免疫抑制性TME，诱导抗肿瘤免疫反应。

但目前并没有戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂可明显改变肿瘤免疫抑制性微环境，增强抗肿瘤效果的相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种更安全、强靶向性的治疗实体肿瘤的厌氧菌——戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂的应用。

戈氏梭菌联合肿瘤血管生成抑制剂在制备治疗肿瘤医药制品中的应用。

一种治疗肿瘤药物，药物中的有效成分包括戈氏梭菌和肿瘤血管生成抑制剂。

根据本发明优选的，所述的戈氏梭菌为戈氏梭菌MW-DCG-LCv-26菌株，该菌株保藏于澳大利亚国家计量研究院，菌株保藏号V12/001486或者戈氏梭菌驯化后获得的菌株。戈氏梭菌MW-DCG-HNCv-18菌株保藏于澳大利亚国家计量研究院，菌株编号为V12/001485；MW-DCG-CCv-17菌株，该菌株保藏于澳大利亚国家计量研究院，菌株保藏号V12/001487等。

根据本发明优选的，所述的戈氏梭菌为芽孢形式。