[发明专利]奥拉帕尼的新用途

说明书

本发明属于医药领域，公开了奥拉帕尼的新用途。具体公开的包括下述：奥拉帕尼在制备PDGFRβ磷酸化抑制剂和/或PDGFRβ下游信号通路抑制剂中的应用；奥拉帕尼在制备抑制抑癌蛋白表达下降和/或抑制细胞周期蛋白表达上升制剂中的应用；奥拉帕尼在制备防治血管损伤疾病药物中的应用；奥拉帕尼在制备防治血管再狭窄疾病制剂中的应用。本发明中奥拉帕尼对PDGFRβ有抑制作用，因此奥拉帕尼可以抑制平滑肌表型转换，从而预防和/或治疗血管损伤后再狭窄；奥拉帕尼并无通常心血管药物或其他平滑肌表型转换抑制剂的细胞毒作用，因此可以预期其安全性；其可以作为治疗平滑肌参与的相关疾病如血管再狭窄、肿瘤等疾病的药物而广泛应用。

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及奥拉帕尼的一些新用途。

背景技术

奥拉帕尼，英文名称为Olaparib；CAS：763113-22-0；化学名1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪。是一种有机物，化学式为C24H23FN4O3，白色粉末。其分子量为434.46。

奥拉帕尼在目前已有的研究中主要作为一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARP inhibitor，简称PARP抑制剂)，即选择性的PARP1/2抑制剂。奥拉帕尼通过高度选择性与PARP1和/或PARP2的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸+(nicotinamide adenine dinucleotide+,NAD+)结合，阻止PARP与DNA的分离，导致癌细胞无法进行后续的DNA修复，肿瘤细胞里聚集大量的基因组损害(genomic damage)，使肿瘤细胞得以自毁(self-destruct)，最终达到治疗肿瘤的目的。因此上述药物均被广泛应用于卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌等肿瘤相关的研究中。

动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病等心血管疾病的基本病理过程，己经严重危害人类的健康，而经皮冠状动脉成形术(Percutaneous translnminal coronaryangioplasty,PTCA)技术的应用，挽救了因冠心病发生心肌梗死的病人的生命。随着此项技术的推广和实施，相关的并发症也越来越多的被人们发现。血管成形术后支架内再狭窄是其中较为严重的并发症之一，也是血管再狭窄常见的类型。血管再狭窄(Vascularrestenosis)是目前限制经皮冠状动脉血管成形术、冠状动脉搭桥术的主要原因。血管再狭窄的关键病理生理过程是新内膜的增生和收缩重塑。

正常情况下，位于血管中膜的血管平滑肌细胞(VSMC)通过收缩控制血管的管径和张力。成熟的VSMCs几乎不增殖并保持较低的合成活性。它们呈现收缩表型且稳定的表达平滑肌收缩标志蛋白，如平滑肌α肌动蛋白(smooth muscle alpha actin，SMαactin)、平滑肌22α、平滑肌肌球蛋白重链等。与其他成熟的细胞不同，当血管损伤或局部环境发生变化时，VSMCs表现出极大的表型和功能可塑性，即由分化/收缩表型转换为去分化表型。伴随着VSMCs表型转换，细胞收缩标志物表达降低而增殖、迁移和合成基质等能力增强。研究发现，VSMCs表型转换是动脉粥样硬化、高血压及血管成形术后再狭窄等众多血管疾病发生、发展的关键步骤。

血管再狭窄是一个复杂的病理过程，虽然目前使用药物洗脱支架已有效改善了血管成形术后再狭窄的问题，但是目前人们越来越多的顾虑是对于药物洗脱支架应用后的长期影响，例如长期药物的残留是否影响患者的身体健康等问题。因此，有效地解决血管再狭窄这类临床问题，能够极大地扩展血管成形术的应用，从而更好的将血流重运术用于血管增生性疾病等患者身上，维护人类健康。

目前应用于科研中的抑制血管损伤后再狭窄的药物有数种，其中最为常见的有：血管紧张素转换酶(简写为ACE)抑制剂螺普利和西拉普利，药物涂层支架(DES)使用的涂层药物[如抗栓剂(如肝素、水蛭素)、抗炎症药物(如地塞米松、雌激素)、抗细胞增殖剂(如雷帕霉素、西罗莫司、紫杉醇]等。已有的研究表明奥拉帕尼可以通过促进细胞凋亡，在肿瘤疾病中发挥治疗作用，其在血管损伤后再狭窄中的作用尚无研究。

发明内容