[发明专利]PI3K抑制剂在制备用于治疗对FLT3抑制剂耐药的药物中的应用

说明书

本发明提供了PI3K抑制剂在制备用于治疗对FLT3抑制剂耐药的药物中的应用，PI3K抑制剂能够使过度激活的PI3K‑Akt通路受到抑制，进而对FLT3抑制剂耐药的急性髓系白血病细胞产生更强效的杀伤作用。

技术领域

本发明属于急性髓系白血病药物领域，具体地，涉及PI3K抑制剂在制备用于治疗对FLT3抑制剂耐药的药物中的应用。

背景技术

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是由于髓系造血干/祖细胞的持续性增殖引起的一种造血系统的恶性克隆性疾病，是成人最常见的血液系统恶性肿瘤，该病的生存率低，如不进行积极的治疗，大部分病人的生存期仅为几周到几个月。

FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3)是一种Ⅲ型受体酪氨酸激酶，高表达于造血干细胞，通过配体结合发生二聚体化磷酸化，从而激活下游信号通路以调节造血祖细胞的分化与成熟。发生在跨膜区内部的串联重复序列(internalduplications，ITDs)是其最常见的基因突变类型，约占23％。该突变使得FLT3受体可在无配体情况下持续性激活，并进一步激活下游信号分子，从而促使白血病细胞持续生长。研究表明，具备FLT3-ITD突变的AML患者往往具有外周血白细胞计数高，诱导化疗有效缓解率低，复发率高及生存期短的临床特点，与疾病的初治失败及复发相关，是预后不良的重要指标。FLT3激酶抑制剂是目前解决FLT3-ITD突变型AML的重要手段。美国国立综合癌症中心推荐针对FLT3的小分子抑制剂可运用于FLT3-ITD突变的急性髓系白血病患者的治疗中。尽管FLT3激酶抑制剂表现出显著的治疗效果和临床应用前景，但耐药性的产生仍是其不能忽视的一大问题，因此针对于小FLT3激酶抑制剂治疗后耐药的患者，目前尚无有效的治疗手段，一旦出现耐药，患者疾病进展迅速且无更加有效的治疗药物，因此，研发针对耐药患者的药物治疗方案至关重要。

发明内容

本发明的目的在于提供PI3K抑制剂在制备用于治疗对FLT3抑制剂耐药的药物中的应用，以对FLT3激酶抑制剂耐药患者提供有效的治疗药物。

根据本发明的第一个方面，提供PI3K抑制剂在制备用于治疗对FLT3抑制剂耐药的药物中的应用。

优选地，FLT3抑制剂包括索拉非尼、米哚妥林(PKC412)、坦度替尼(MLN518)中的至少一种。

根据本发明的另一个方面，体用一种用于治疗对FLT3抑制剂耐药的药物：其活性有效成分为PI3K抑制剂。

优选地，PI3K抑制剂为LY294002。

根据本发明的另一个方面，提供PI3K抑制剂在制备用于治疗FLT3-ITD突变引起的疾病的药物中的应用，PI3K抑制剂用于灭杀对FLT3抑制剂耐药细胞。优选地，上述疾病为急性髓系白血病。

根据本发明的另一个方面，提供一种用于治疗FLT3-ITD高表达引起的疾病的药物：其有效活性成分包括PI3K抑制剂优选地，上述疾病为急性髓系白血病。

优选地，FLT3抑制剂包括索拉非尼。

优选地，PI3K抑制剂为LY294002。

LY294002是P13K抑制剂中的一种特异性抑制剂，选择性作用于PI3K的催化亚基p110，抑制Akt的磷酸化，从而能特异性抑制PI3K/Akt信号转导，而且LY294002并不影响PKC、PKA、MAPK、EGFR等磷酸激酶的表活性，故常被用来作为研究PI3K/Akt信号通路的可靠工具。其具体的作用机制是其吗啉代氧与P13K链上的1882位点缬氨酸形成氢键，从而抑制P13K的活性。其他的相互作用还可发生于833位点赖氨酸、804位点的甲硫氨酸、812位点的色氨酸和953位点的甲硫氨酸。