[发明专利]双苄酰胺类CXCR4拮抗剂及其制备和应用

说明书

本发明公开了双苄酰胺类CXCR4拮抗剂及其制备方法和在制备抗炎、抗肿瘤、通过拮抗CXCR4靶点来防治相关疾病的药物中的应用。双苄酰胺类CXCR4拮抗剂为具有如下通式(I)或(II)的化合物和/或及其可药用盐：本发明采用简便高效的一步法合成了一系列新型的双苄酰胺类CXCR4拮抗剂，具有抗肿瘤、抗炎、抗感染、抗自身免疫等多种药理活性，在众多疾病中具有广泛的应用优势。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及双苄酰胺类CXCR4拮抗剂及其制备和应用。

背景技术

趋化因子是一类具有诱导细胞定向迁移作用的小细胞因子或信号蛋白，通过与G蛋白偶联受体相互作用而发挥生物学效应。

趋化因子受体CXCR4是一种七次跨膜G-蛋白偶联受体，首次在外周血白细胞中发现，并在多种细胞类型中高表达，包括淋巴细胞、内皮细胞、上皮细胞、造血干细胞、间质成纤维细胞和癌细胞。此外，CXCR4在神经发生、生殖细胞发育、心脏发生和血管形成等大量生理过程中也发挥着关键作用。

CXCR4主要与趋化因子配体CXCL12特异性结合，CXCL12和CXCR4之间的相互作用会将细胞动员到CXCL12高表达的器官部位，触发下游通路，从而诱导炎症、动员干细胞、促进癌细胞转移等。

基于CXCR4在多种细胞中的高表达以及CXCR4-CXCL12轴在炎症、感染、肿瘤等疾病的病理机制中发挥的关键作用，CXCR4拮抗剂的开发为炎症、自身免疫疾病、感染或癌症转移的治疗提供了新的方向和途径。众多小分子CXCR4拮抗剂已经被研究和报道，并证明了其具有抗炎活性和抑制癌症转移的能力，如公开号为CN 103282360 A、CN 108602829 A的专利说明书等。

发明内容

本发明基于前期研究基础，进一步进行结构优化，设计合成了苯环间位和对位取代的双苄酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐，对CXCR4表现出优异的拮抗活性，可应用于制备抗炎、抗肿瘤、通过拮抗CXCR4靶点来治疗感染、自身免疫疾病或其它疾病药物。

本发明基于受体和配体的药物设计、药效团的拼接和融合原理、合理药物设计和类药性等原则设计合成了具有双苄酰胺结构的新型CXCR4拮抗剂。

双苄酰胺类CXCR4拮抗剂，为具有如下通式(I)或(II)的化合物和/或及其可药用盐：

式(I)、(II)中：

R¹、R²、R³、R⁴分别独立选自有取代或无取代的C₁-C₈直链或支链烷基、其中：

X₁、Y₁、Z₁分别独立选自H、CH₃、F、Cl、Br、I、CF₃、CN、NH₂、NO₂、OH、OCH₃、CH(CH₃)₂、C(CH₃)₃、N(CH₃)₂。

优选地，式(I)、(II)中：

R¹、R²、R³、R⁴分别独立选自CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃、

在一优选例中，所述的双苄酰胺类CXCR4拮抗剂为具有如下结构的化合物Ia～Iy、IIa～IIx和/或及其可药用盐：