[发明专利]一种替罗非班中间体化合及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替罗非班中间体化合物及其制备方法。本发明以4‑吡啶丁醇、对甲苯磺酰氯为起始物料反应得替罗非班新中间体化合物。同时本发明提供了该新中间体化合物与N‑正丁基磺酰基‑L‑酪氨酸乙酯反应制备替罗非班关键中间体(S)‑2‑(丁基磺酰氨基)‑3‑(4‑(4‑(吡啶‑4‑基)丁氧基)苯基)丙酸(酯)，该中间体进一步反应可得盐酸替罗非班。本发明提供的新中间体合成方法简单，以该新中间体制备替罗非班合成路线短，收率高，反应条件温和，工艺稳定，适合大量的工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替罗非班中间体化合物及其制备方法。

背景技术

盐酸替罗非班(tirofiban hydrochloride)，化学名为N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-吡啶基)丁基]-L-酪氨酸盐酸盐，由默克公司开发的第一款非肽类血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是目前国内唯一的血小板模GP IIb/IIIa受体拮抗剂，临床用于治疗急性冠脉综合症，包括不稳定性心绞痛或无Q波心肌梗死患者，以及行经皮腔内冠状动脉成形术或动脉粥样斑块切除术的患者，该药物作用机制独特，对血小板GPIIb/IIIa受体具有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短、无抗原性、无不良反应、临床疗效确切、安全性好，是一种极有发展前途的治疗性药物，结构式如下：

对于替罗非班合成工艺现有工艺大都以正丁基哌啶(吡啶)衍生物为底物，与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物。

如美国专利申请US5206373及文献盐酸替罗非班的合成[J].中国医药工业杂志，2012，43(6)：408-410.报道了以4-甲基吡啶为原料，无水四氢呋喃为反应溶剂，在正丁基锂的作用条件下与1-氯-3-溴丙烷反应合成4-(4-吡啶基)-氯丁烷盐酸盐，同时，以L-酪氨酸为原料，在双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)与吡啶环境下，与1-丁基磺酰氯反应生成N-丁磺酰基-L-酪氨酸，二甲基亚砜中N-丁磺酰基-L-酪氨酸与4-(4-吡啶基)-氯丁烷盐酸盐在氢化钾作用下反应合成N-丁磺酰基-O-(4-吡啶基)丁基-L-酪氨酸，再以冰醋酸为溶剂，钯碳做催化剂，高压催化氢化得到化合物N-丁磺酰基-O-4-(4-哌啶基)丁基-L-酪氨酸，盐酸成盐，制备得盐酸替罗非班:

文献Tetrahedron,1993,49；5767-5776.报道了以正丁基哌啶衍生物为底物，与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架，再经相应的脱保护及成盐，得到目标产物：

研究以上工艺发现在正丁基哌啶(吡啶)衍生物与L-酪氨酸衍生物进行缩合形成替罗非班骨架时会生成双取代杂质，且该杂质在后续提纯步骤中很难去除：

叶家林等在盐酸替罗非班的合成[J].化学研究与应用,2012,024(005):821-824.上以L-酪氨酸为原料，经酯化、磺酰化、mitsunobu反应、水解、催化氢化、成盐等6步反应得到盐酸替罗非班：

此法中Mitsunobu反应需使用三苯膦，生成的三苯氧膦难以除去，对环境有一定危害，并且该反应总收率仅有33％，不利于工业生产。

鉴于目前制备替罗非班在上述问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产替罗非班中间体化合物(S)-2-(丁基磺酰氨基)-3-(4-(4-(吡啶-4-基)丁氧基)苯基)丙酸(酯)是目前需要解决的问题。

发明内容