[发明专利]泽漆三环萜A及其类似物的药物用途

说明书

本发明公开了一种泽漆三环萜A及其类似物的药物用途，所述的泽漆三环萜A及其类似物具有式Ⅰ所示的化学结构通式：式中：R₁，R₂和R₅独立选自氢原子或酰基取代基团；R₃和R₄独立选自羰基、羟基或酰氧基；C₉和C₁₁通过碳碳键连接形成C₉，C₁₀和C₁₁的三元环结构，或C₉和C₁₁之间不通过碳碳键连接；C₁₂分别与C₁₁或C₁₃形成碳碳双键。所述用途是指以泽漆三环萜A或/和其类似物作为活性成分制备用于增强NK细胞抗肿瘤免疫活性的药物或制备用于治疗炎症的药物。

技术领域

本发明是涉及泽漆三环萜A及其类似物的药物用途，属于医药技术领域。

背景技术

现有研究表明：干扰素-γ(IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是NK细胞所分泌的具有肿瘤杀伤活性的主要细胞因子；其中，干扰素-γ通过阻滞细胞周期、活化JAK/STAT通路诱导凋亡，调控死亡受体Fas/FasL通路等方式诱导肿瘤细胞凋亡，对肿瘤细胞能起到直接抗肿瘤作用；同时，干扰素-γ还具有免疫调节活性，能够激活固有免疫活性，尤其是NK细胞的活性，进而可抑制肿瘤发生。同样，肿瘤坏死因子-α也具有直接的抗肿瘤活性，能够通过与肿瘤细胞膜表面肿瘤坏死因子受体(TNFR)结合，进一步通过caspase等途径诱导肿瘤细胞发生凋亡、坏死。因此，调节促进NK细胞分泌干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α已成为增强NK细胞抗肿瘤免疫治疗的手段之一。

另外，焦亡是一种由焦孔素家族蛋白介导的促炎性细胞死亡方式，以细胞胀大、质膜出现气泡为特征，属于细胞程序性死亡的一种；焦孔素(Gasdermin家族蛋白)为介导焦亡的效应蛋白，共有6个亚型：GSDMA、GSDMB、GSDMC、GSDMD、GSDME(DFNA5)、DFNB59。焦孔素(GSDM)能够被切割并断裂为N-terminal domain和C-terminal domain 2个片段，C-terminal domain在完整的焦孔素蛋白中具有抑制N-terminal domain活性的作用；二者被切割分开后C-terminal domain对N-terminal domain的抑制作用消失，N-terminaldomain能够在细胞膜上打孔，形成孔洞，进而造成细胞发生溶胀死亡。焦亡是除凋亡外肿瘤细胞死亡的重要方式之一，具有抑制肿瘤进展的作用，因此焦亡逐渐成为备受关注的肿瘤治疗新靶点，增加焦孔素的剪切是基于焦亡的抗肿瘤常用策略。焦孔素诱导焦亡的前提是发生了剪切，最新的研究显示，除了caspase-1/4/5/11、caspase3、caspase8等能够对焦孔素进行剪切外，来源于毒性淋巴细胞的颗粒酶(Granzyme)也是一类具有焦孔素剪切能力的重要分子，是淋巴细胞发挥抗肿瘤效应的重要方式。而NK细胞可通过释放颗粒酶A和颗粒酶B，分别对靶细胞的GSDMB和GSDME进行剪切，使其生成活性剪切片段GSDMB-N和GSDME-N，进而诱导肿瘤细胞发生焦亡。因此，增强NK细胞介导的肿瘤细胞焦亡，是目前增强NK细胞抗肿瘤免疫治疗的新手段之一。

泽漆三环萜A(Euphohelioscopin A，CAS#87064-61-7，分子式C₃₀H₄₂O₆，分子量498)是首次由中药泽漆中提取分离得到的化合物，目前只有关于泽漆三环萜A为蛋白激酶C激动剂的报道，现有技术中没有公开和启示泽漆三环萜A能作为NK细胞分泌干扰素-γ和/或肿瘤坏死因子-α的调节剂，也没有关于泽漆三环萜A能作为NK细胞诱导肿瘤细胞焦亡的诱导剂的相关报道，更没有关于泽漆三环萜A能增强NK细胞杀伤肿瘤细胞活性的作用报道及泽漆三环萜A能够抑制炎症的报道。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供泽漆三环萜A及其类似物的药物用途。