[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的橙皮素喹啉腙衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的橙皮素喹啉腙衍生物及其制备方法和应用，分子式为C₂₅H₂₁N₃O₅。本发明采用MTT法研究了本发明橙皮素‑4‑喹啉腙衍生物的抗肿瘤活性，实验结果表明，本发明衍生物对人胃癌细胞BGC‑823、人肝癌细胞BEL‑7402、人肺癌细胞A549及人乳腺癌细胞MCF‑7的增殖均有抑制作用，与橙皮素本身相比，活性提高了2～4倍不等，活性大大增强，尤其对BEL‑7402细胞更加敏感，IC₅₀值为10.97μM。这表明，本发明橙皮素‑4‑喹啉腙对实验的四种肿瘤细胞均具有良好的抑制作用，抑制活性均强于对应的原料药橙皮素本身，尤其对人肝癌细胞BEL‑7402的抑制作用具有较好的选择性，抑制活性提高了近4倍，是非常具有应用前景的抗肿瘤化合物。

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的橙皮素喹啉腙衍生物及其制备方法和应用，属于医药领域。

背景技术

橙皮素是二氢黄酮类化合物，在植物界分布广泛，具有抗肿瘤、抗氧化、降低胆固醇、治疗糖尿病、保护心血管等多种生物活性，但水溶性较差，导致生物利用度不高，因此对其进行结构修饰以获得高效、低毒、溶解性好的药物分子一直是众多科研工作者关注的重点。目前具有抗肿瘤活性的橙皮素衍生物的结构修饰主要集中在羟基甲基化、醚化、酯化、卤代，羰基酰化等，但在4位羰基部位通过酮胺缩合构筑橙皮素嘧啶腙类抗肿瘤衍生物还未见相关文献报道。

喹啉是具有潜在药理活性的重要氮杂环化合物。据报道，许多喹啉类衍生物都具有良好的抗结核、抗菌、抗HIV、抗疟疾等生物活性。目前，尚未见以橙皮素和肼基喹啉合成橙皮素腙类衍生物的报道，因此对柚皮素-4-喹啉腙的设计合成和抗肿瘤活性研究具有重要意义。本发明将具有抗肿瘤活性的天然药物活性成分橙皮素与抗肿瘤活性官能团喹啉氮杂环构筑在一个分子中，充分发挥双官能团及中西药的共同疗效，协同其抗肿瘤活性。腙类衍生物克服了文献报道的酰肼类衍生物中氨基对机体的毒性，且腙键的形成有助于提高化合物的抗氧化活性，进而将提高其抗肿瘤活性。因此，本发明橙皮素-4-喹啉腙的合成与抗肿瘤活性研究具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种具有抗肿瘤活性的新型橙皮素喹啉腙衍生物即橙皮素-4-喹啉腙及其制备方法和应用，该衍生物合成步骤简单，反应条件温和，易于产业化，且对人胃癌细胞BGC-823、人肝癌细胞BEL-7402、人肺癌细胞A549及人乳腺癌细胞MCF-7的增殖具有较强抑制作用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：

一种具有抗肿瘤活性的橙皮素喹啉腙衍生物，其为橙皮素-4-喹啉腙，分子式为C₂₅H₂₁N₃O₅，分子结构式为：

本发明的技术方案之一是：一种橙皮素喹啉腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将2-氯喹啉溶于无水乙醇中，加入过量的80％水合肼，回流温度反应，得到中间体粗品；

(2)中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到橘色片状晶体2-肼基喹啉中间体；

(3)将2-肼基喹啉中间体和橙皮素分别溶于无水乙醇后混合，滴加冰醋酸催化，回流温度反应，TLC监测反应进程，随反应进行析出橘黄色沉淀；

(4)反应结束后，趁热抽滤，无水乙醇洗涤，得到橘黄色粉末，即为橙皮素-4-喹啉腙粗品。

步骤(1)中反应的时间为6h～8h。

2-肼基喹啉中间体和橙皮素的摩尔比为1.2:1～1.5:1。

上述橙皮素喹啉腙衍生物的制备方法，还包括将橙皮素-4-喹啉腙粗品用无水乙醇重结晶数次，得橘黄色粉末，即为橙皮素-4-喹啉腙。