[发明专利]二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法

说明书

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物的合成方法。以丙二酸二乙酯取代的O‑酰基酮肟与吡啶类衍生物为原料，在铜盐催化下首次实现了二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物的制备。本发明所用原料、催化剂廉价易得，官能团容忍性好，不同类型的α‑丙二酸二酯取代的O‑乙酰基肟与吡啶类衍生物都能得到最终目标产物。该方法具有合成路线短，反应条件温和等优点，在合成二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物方法上具有潜在应用价值。对所合成的三个典型化合物3aa、3ad、3ac进行初步药理活性测试。在50μM浓度时均对HepG2细胞系具有良好的抑制效果。

技术领域

本发明属于有机合成领域，特别涉及一种二氢吲嗪并吡咯酮衍生物及类似物及其合成方法。

背景技术

吲哚是药物化学中非常重要的化合物之一，市面上有许多基于吲哚开发的药物已被广泛用于各种疾病的治疗。而作为吲哚的同分异构体吲嗪(I)，是一类含有两个稠合芳香杂环结构的吡啶并吡咯化合物，广泛存在于天然产物中。人们发现吲嗪类化合物具有独特的生物活性和药物活性[J.Natural Product Reports,2002,19(6):742-760.]，因此常被用于抗结核剂[J.Archiv der Pharmazie,2003,336(3):191-195.]、抗癌剂[J.BioorganicMedicinal Chemistry,2008,16(8):4617-4625.]、除草剂[J.PestManagement Science,2005,61(1):16-24.]、抗氧化剂[J.BioorganicMedicinalChemistry Letters,1998,8(14):1829-1832.]等领域。

吡咯烷并吡咯酮类衍生物(II)是以两个吡咯为骨架衍生出的杂环类化合物，具有较高的生物和药理活性[J.Journal Of Medicinal Chemistry.1998,41(21):3919-3922；J.Journal Of Organic Chemistry.1999,64(14):5166-5175.]，可以作为人类中性粒细胞弹性蛋白酶的活性抑制剂用于治疗呼吸系统疾病[J.Journal Of MedicinalChemistry.2002,45(18):3878-3890]。

目前主流的合成吲嗪骨架的方法主要是通过吡啶衍生物或吡咯衍生物为原料进行的偶联环化反应[D.郑州大学,肖珂,2019.]。

方法一、Chen课题组[J.Organic Letters,2014,16(2):580-583.]报道了金属钐催化C(sp³)-H活化合成吲嗪衍生物的方法。该反应以三氟甲磺酸钐为催化剂，无溶剂下加热120℃得到多取代吲嗪衍生物。

方法二、Vedejs课题组开发了一种吡咯衍生物在醋酐的回流条件下发生脱羧反应，随后在碱性条件下环化得到C7位取代的吲嗪衍生物的方法。

而关于制备吡咯并吡咯酮衍生物的方法则非常少，主要是依据Macdonald和Borthwick课题组开发的方法[J.Journal of Organic Chemistry,1999,64(14):5166-5175.J.Journal of Medicinal Chemistry,2000,43(23):4452-4464.]。Macdonald课题组以蛋氨酸为原料经过9步反应以8％的总产率得到吡咯并吡咯酮。

Borthwick课题以2,4-二氨基丁酸为原料，经过双氨基保护、羧基还原、氧化、缩合、Michael加成环化、脱Boc、碱性条件环化八步反应以10％的总收率得到反式的吡咯并吡咯酮。